强效抗癌新布局！“最常见”和“最毒”乳腺癌等最新突破研究一览 | ASCO前瞻

乳腺癌是全球范围内发病率和肿瘤相关死亡率均较高的一种恶性肿瘤，根据肿瘤细胞表达的受体类型，乳腺癌一般可分为3种类型，包括三阴性乳腺癌（TNBC，常被称为“最毒”乳腺癌）、激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌（“最常见”乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的70%[19]）以及HER2阳性乳腺癌。近两年来，免疫联合化疗方案、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等方面的突破，为乳腺癌的治疗带来了新的希望。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日（美国当地时间）在美国芝加哥举行。根据ASCO年会官网，今年有5000+摘要入选。而入选本次会议最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）的研究有81项，其中有10项LBA研究来自乳腺癌领域。

摘要号：LBA1000

Session类型：Oral Abstract Session

主题：ADC德曲妥珠单抗治疗HR+/HER2低表达乳腺癌

据估计，HR+、HER2-乳腺癌患者中约有60%~65%为HER2低表达，另外有25%可能为HER2超低表达[20-21]。内分泌疗法被广泛用于HR+转移性乳腺癌的早期治疗，然而，经过两线治疗后，内分泌治疗的进一步疗效通常有限。

德曲妥珠单抗是第三代ADC，可有效靶向HER2低表达肿瘤以及HER2异质性表达肿瘤，并递送高水平的有效载荷。目前德曲妥珠单抗已有多个适应证在全球多个国家获批上市，其中包括：已分别获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2阳性或低表达乳腺癌治疗等。2024年4月，德曲妥珠单抗获得美国FDA批准具有“不限癌种”适应证，用于既往经治、无法切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC]3+）实体瘤成年患者。 

DESTINY-Breast06试验目的是在HR+、HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌且之前接受过内分泌治疗的患者中，评估德曲妥珠单抗对比医生选择的化疗的疗效和安全性。前不久，根据公开新闻稿显示，德曲妥珠单抗在这项研究中获得积极结果：与标准化疗相比，上述类型患者采用德曲妥珠单抗治疗获得了统计学意义和临床意义上的无进展生存期改善。此外，总生存期（OS）数据在分析时尚未成熟；然而，与标准化疗相比，该疗法在HER2低表达的转移性乳腺癌患者和整体试验人群中显示出OS改善趋势。这些具体数据结果将在本次ASCO年会上公布。

摘要号：LBA507/LBA1001

Session类型：Oral Abstract Session

主题：CDK4/6抑制剂阿贝西利治疗HR+/HER2-乳腺癌等

大约30%诊断为HR+、HER2-的早期乳腺癌患者存在复发风险。这些患者需要新的治疗选择。阿贝西利是一种CDK4/6抑制剂，其通过与细胞周期蛋白D结合而被激活。此前，monarchE试验结果显示，在HR+、HER2-、淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌患者中，阿贝西利联合内分泌疗法辅助治疗可持续降低早期乳腺癌侵袭性和远处疾病复发的风险，并提高患者的长期疗效。

为了能有效监测疾病进展和治疗效果，将要在ASCO 2024会议上公布的这项研究（LBA507），评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在monarchE试验中的预后价值，其中ctDNA是当前较受关注的液体活检靶标，可作为疾病预后生物标志物，基于ctDNA的检测有助于预测疾病进展和治疗反应。

除此之外，本次ASCO会议期间还将公布一项关于阿贝西利的3期研究（postMONARCH，LBA1001），这项研究目的是在HR+、HER2-晚期乳腺癌且既往接受CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后病情出现进展的患者中，评估阿贝西利联合氟维司群（雌激素受体拮抗剂）对比氟维司群单药治疗的疗效和安全性。此前，阿贝西利联合氟维司群治疗已获得中国NMPA批准，用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

摘要号：LBA1002

Session类型：Oral Abstract Session

主题：CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌

《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》指出，晚期乳腺癌患者总体中位生存期仅有2~3年，5年生存率仅有约20%。临床上迫切需要创新疗法来治疗晚期乳腺癌。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前全球多个诊疗指南均推荐将内分泌治疗联合靶向药物（如CDK4/6抑制剂）作为一线优选治疗策略。

哌柏西利是一种CDK4/6抑制剂，其通过抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。本次ASCO会议期间将公布2期Young-PEARL试验，该研究目的是在绝经前HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，评估哌柏西利+依西美坦+GnRH激动剂对比卡培他滨（常用化疗方案之一）治疗的有效性和安全性。

此前该研究已有数据显示，哌柏西利+依西美坦+GnRH激动剂较卡培他滨更能改善绝经前HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的PFS：中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95% CI：0.437~0.994；P=0.0469）。本次ASCO会议期间将公布该研究的最新生存结局数据。

摘要号：LBA1004

Session类型：Oral Abstract Session

主题：ADC戈沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌

晚期乳腺癌是一种较难治愈的疾病，患者的预期寿命有限，临床上迫切需要新的治疗策略。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）是一种靶向Trop-2的ADC，其可发挥旁观者效应，从而对异质性抗原表达肿瘤表现出较强的杀伤作用。此前，美国FDA已批准其用于既往接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗。帕博利珠单抗是一种针对PD-1的单克隆抗体，通过阻断PD-1，这类药物可提高免疫系统针对乳腺癌细胞的免疫反应，进而使肿瘤缩小。

此次ASCO会议期间即将公布的这项2期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗联合或不联合帕博利珠单抗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。 

摘要号：LBA500

Session类型：Oral Abstract Session

主题：抗PD-L1单克隆抗体avelumab治疗早期TNBC

TNBC是一种恶性程度高、侵袭性强的乳腺癌亚型。新辅助化疗是早期TNBC的标准治疗策略，不过患者经此治疗后仍面临着较高的复发和死亡风险。临床上亟需新的治疗方法来应对这些问题。

Avelumab是一款人源化抗PD-L1单克隆抗体。临床前研究显示，通过阻断PD-L1与PD-1受体的相互作用，avelumab可去除对T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的抑制。即将于ASCO会议期间公布的这项研究（A-BRAVE试验）是一项3期、多中心研究，旨在评估avelumab用于新辅助化疗后有残留病变、或初次手术和辅助化疗后处于高风险的早期TNBC患者的有效性。

摘要号：LBA501/LBA509

Session类型：Oral Abstract Session/Rapid Oral Abstract Session

主题：新辅助平台试验-ADC datopotamab deruxtecan单药或联合度伐利尤单抗治疗乳腺癌

新辅助治疗已成为目前乳腺癌综合治疗中非常重要的部分。新辅助治疗后达到病理学完全缓解（pCR）的患者，其整体预后相比没有获得缓解的人一般要更好。既往有多项关于乳腺癌的新辅助治疗研究报道，其中，I-SPY2是一项较为有创新性的研究，这是一项自适应、随机化、2期平台试验，可以同时对多种乳腺癌新辅助疗法进行评估，并通过最大限度减少受试者的数量和评估试验疗法所需的时间来提高试验效率。

本次ASCO会议期间将要公布的两项I-SPY2.2平台试验报告，将重点介绍新辅助疗法datopotamab deruxtecan（靶向Trop2的ADC）与度伐利尤单抗（durvalumab，人免疫球蛋白G1单克隆抗体）联合使用（LBA501）、或datopotamab deruxtecan单药治疗（LBA509）在各种乳腺癌亚型中的pCR率。

摘要号：LBA502

Session类型：Oral Abstract Session

主题：蒽环类药物+紫杉烷或联合卡铂（新）辅助治疗TNBC

早期TNBC患者的（新）辅助治疗方案通常是紫杉烷+蒽环类药物。临床上评价新辅助化疗的重要指标之一是pCR，通常能达到pCR的患者预后会更好。多项荟萃分析显示，在标准治疗方案中添加铂类药物可增加pCR率，并延长无事件生存期（EFS）或无病生存期（DFS）。

卡铂是第二代铂类抗癌药，可用于多种类型癌症的治疗。本次ASCO会议期间将要公布的这项研究（BR 15-1 PEARLY试验），目的是在早期TNBC患者中，评估蒽环类药物+紫杉烷与蒽环类药物+紫杉烷+卡铂作为（新）辅助治疗的疗效。

摘要号：LBA503

Session类型：Oral Abstract Session

主题：早期乳腺癌化疗致周围神经病变

一些类型的化疗药物可引起周围神经病变，如紫杉烷类药物（包括多西他赛和紫杉醇）。目前，紫杉烷类药物诱导的周围神经病变仍然是一个待研究和待解决的问题。即将召开的ASCO 2024年会期间将公布一项研究（ECOG-ACRIN EAZ171），这项研究目的是在早期乳腺癌黑人女性中，前瞻性验证种系变异和紫杉烷类型与紫杉烷诱导的周围神经病变（TIPN）的相关性。

参考资料

[1] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024, abstract LBA1000.

[2] Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. ASCO 2024, abstract LBA1001.

[3] Palbociclib plus exemestane with GnRH agonist vs capecitabine in premenopausal patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized phase 2 study Young-PEARL. ASCO 2024, abstract LBA1002.

[4] SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer. ASCO 2024, abstract LBA1004.

[5] A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. ASCO 2024, abstract LBA500.

[6] Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. ASCO 2024, abstract LBA501.

[7] A randomized, multicenter, open-label, phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as (neo) adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer: Korean Cancer Study Group BR 15-1 PEARLY trial. ASCO 2024, abstract LBA502.

[8] ECOG-ACRIN EAZ171: Prospective validation trial of germline variants and taxane type in association with taxane-induced peripheral neuropathy (TIPN) in Black women with early-stage breast cancer. ASCO 2024, abstract LBA503.

[9] Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). ASCO 2024, abstract LBA507.

[10] Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial. ASCO 2024, abstract LBA509.

[11] FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors. Retrieved April 5, 2024 from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2.

[12] Van Cutsem E, et al., (2023). Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00215-2.

[13] ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) improved PFS in HER2-low and ultralow. Retrieved April 29, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240429805169/en

[14] The I-SPY Trials. https://www.ispytrials.org/i-spy-platform/i-spy2.

[15] Yan Liang, et al. (2024). Safety and efficacy of anlotinib combined with taxane and lobaplatin in neoadjuvant treatment of clinical stage II/III triple-negative breast cancer in China (the neoALTAL trial): a single-arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine, DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102585

[16] LBA17 - Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes, Retrieved Oct 19, 2023 from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/presentation/list?q=MONARCHe&r=st%7E3

[17] Enhertu demonstrated statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in HR-positive, HER2-low metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy in DESTINY-Breast06 Phase III trial. Retrieved April 29, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-improved-pfs-in-her2-low-and-ultralow.html

[18] 徐兵河, 王树森, 江泽飞, 等. 中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(2): 87-90.

[19] National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed April 2024  

[20] Denkert C, et al., (2021). Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-6

[21] Chen Z, et al., (2023). Is HER2 ultra-low breast cancer different from HER2 null or HER2 low breast cancer? A study of 1363 patients. Breast Cancer Res Treat, doi:10.1007/s10549-023-07079-8