盘点：肿瘤抑制因子p53亮点研究一览

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一，人类50%以上的肿瘤细胞中都发现有它的缺失或突变。近年来发现：p53在细胞代谢，尤其在葡萄糖代谢中也起着重要作用。

近年来就有研究者就发现机体中肿瘤抑制蛋白p53的新功能，当机体由于压力因素致使健康细胞DNA损伤时，这种蛋白就会首先出来保护DNA，例如当机体暴露在有毒化学物质或强烈的太阳紫外线下时，如果损伤非常严重，p53就会启动细胞死亡或细胞凋亡预编程序；然而p53的突变体不再履行生命机能的作用，即它变成了大量不同种类癌症的推动者。近日，来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现当在小鼠体内调节p53蛋白表达时，能够促进心脏内皮细胞的修复进程并进而帮助血管重建避免由心脏病引起的心血管损伤。

本文中小编整理了近年来关于肿瘤抑制蛋白p53的相关研究进展。

【1】JBC：抗癌卫士p53如何抑制癌细胞侵袭

肿瘤抑制基因p53“竭尽所能”杀死有缺陷的细胞或使它们变得不活跃，以防止正常细胞转化为肿瘤细胞。有时候，在p53存在的情况下，癌基因也会设法启动肿瘤发展，但即使是这样，肿瘤抑制因子p53仍不放弃，转而专注于努力限制肿瘤的转移和入侵能力。

近日，在Journal of Cell Biology杂志上刊登的一项研究揭示了p53防止癌细胞侵袭行为的一种方式。新加坡国立大学Keiko Kawauchi带领的一个研究小组，研究已被RAS转换成癌细胞的细胞，RAS是人类癌症中最常见的癌基因。它们比较具有和不具有p53基因的Ras-转化细胞，观察到表达p53基因的Ras-转化细胞侵袭和黏着斑(focal adhesions) 的形成被抑制。

研究人员发现p53通过启动一连串的事件，最终防止伪足的形成（伪足是细胞膜隆起、刺激细胞运动和侵袭），限制了癌细胞侵袭。p53激活线粒体蛋白酶Omi，Omi切割细胞骨架肌动蛋白微丝，肌动蛋白活性的降低抑制p130Cas（一个粘着信号蛋白，促进片状伪足的形成）。p130Cas水平活跃低，细胞不形成伪足，因此细胞不能发生侵袭。

【2】Nature：抑癌基因p53和罕见发育障碍之间的分子关联

CHARGE综合症影响着万分之一的婴儿的健康，其常见的症状表现为：眼缺损、心脏缺陷和后鼻孔闭锁等，起初，研究者在研究该疾病的发病机制时检测了肿瘤抑制蛋白p53的特性，并没有调查发育的障碍，但是当小鼠模型产生了一系列的机体缺失时，研究者们就将p53和CHARGE综合症的发病联系起来了。

近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究文章中，来自索尔克研究所的研究者表示，p53或许和CHARGE综合症的发病直接相关；这项研究中研究者开发了一种p53突变的小鼠模型，目的是想调查p53在抑制肿瘤发生过程中的作用，研究者发现仅能表达该突变蛋白的小鼠可以存活，而对于异质体的小鼠来讲往往会引发CHARGE综合症，而且在母体子宫内会死亡。

【3】Nature：p53表达有助于心脏病患者病后恢复

心脏病一直令所有患者都望而生畏，不仅仅是因为其突发性，同时也是因为患者一旦心脏病发作，如果抢救不及时，总会留下这样或那样的后遗症。例如心脏病发作后会导致心脏和周围的血管组织受损，不仅会进一步增大心脏病复发几率，还会对患者生存质量造成影响。最近来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现当在小鼠体内调节p53蛋白表达时，能够促进心脏内皮细胞的修复进程并进而帮助血管重建避免由心脏病引起的心血管损伤。

这一研究结果已经被发表在Nature上。在研究中，科学家诱导小鼠心脏病发作，随后研究其心脏组织处的纤维母细胞的变化情况。结果发现，小鼠心脏病后，在小鼠受损位置有三分之一的纤维母细胞表现出内皮细胞的特异性标记分子。这表明在这一过程中纤维母细胞分化为内皮细胞以帮助受损血管的修复。随后，研究人员敲除了p53基因，并发现纤维母细胞的特化程度锐减了50%左右。而当研究人员刺激p53基因的表达时，纤维母细胞分化为内皮细胞的比例由正常情况下的30%增加到了60%。

【4】PNAS：蛋白RBM38和p53互作调控肿瘤发展

科学家早就知道p53蛋白会抑制肿瘤。然而，加州大学戴维斯分校研究人员最近的一项动物研究发现p53与另一种蛋白质RBM38之间有复杂关系，揭示身体如何校准p53蛋白水平。RBM38太多会降低p53水平，增加患癌症的风险。RBM38太少允许p53表达增加，从而导致早衰。这项研究结果发表在PNAS杂志上。

p53蛋白是必要的抑制肿瘤因子，加州大学戴维斯分校教授Xinbin Chen说：当RBM38抑制p53基因，生物体发展肿瘤。敲除RBM38会增加p53，我们认为这可能是一件好事，但太多的p53会抑制细胞周期进程，导致细胞死亡，早衰甚至癌症。

【5】Stem cell reports：p53亚型促进肿瘤干细胞潜能

近日，国际期刊stem cell reports发表了法国科学家的一项最新研究进展，他们发现一种TP53剪接体能够通过正向调控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能干性关键因子，增强肿瘤干细胞多能干性，增加了癌症复发的潜在风险。

肿瘤干细胞是一类具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，其生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似。越来越多研究发现肿瘤干细胞对于癌症化疗耐药性和肿瘤转移的发生具有重要促进作用。

在本研究中，研究人员发现一种TP53的剪接体能够增强MCF-7乳腺癌细胞的肿瘤细胞干性，并且在删除这种剪接体后能够降低肿瘤细胞干性。这种TP53的剪接体能够刺激多能干性关键因子SOX2，OCT3/4和NANOG的表达。同时，在其他具有高转移性的乳腺癌细胞中，侵袭性与肿瘤干细胞潜能增强和TP53剪接体表达增加相关，并且在这些细胞中，SOX2，OCT3/4和NANOG的表达也受到TP53剪接体的正向调控。

【6】华人声音Nature：p53介导“铁死亡”抑制肿瘤进展

-近日，细胞生物学领域著名华人科学家Wei Gu在国际期刊nature在线发表了他们的最新研究进展，他们发现经典肿瘤抑制因子p53能够通过调节细胞胱氨酸代谢以及ROS应答，介导ferroptosis过程，抑制肿瘤生长，拓展了人们对p53功能的新认识。

p53是一种肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。p53介导的细胞周期暂停，细胞衰老和凋亡对于抑制肿瘤发展具有重要作用，同时有研究表明p53对细胞代谢活性的调节也是其发挥抗肿瘤作用的一项重要手段。

研究人员发现p53能够通过下调胱氨酸/谷氨酸转运蛋白中的关键组成成分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，并增强细胞对一种非凋亡形式的细胞死亡--"铁死亡"（ferroptosis）过程的敏感性。

【7】NCB：p53也有坏兄弟——TAp73促肿瘤新机制

近日，来自新加坡的科学家们在著名国际生物学期刊Nature Cell Biology在线发表了他们的最新研究进展，他们发现低氧环境下HIF-1a能够稳定p53同源蛋白Tap73，促进肿瘤组织中血管生成，对肿瘤生长具有重要作用。

Tap73是经典肿瘤抑制因子p53的同源蛋白，之前研究发现其在多种人类肿瘤中均有过表达，关于其在肿瘤细胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是肿瘤中比较常见的一种情况，研究人员发现在低氧状态下，HIF-1α能够介导对泛素连接酶Siah1的抑制作用，而之前研究发现Siah1能够促进Tap73的泛素化降解，因此，HIF-1α介导的对Siah1的抑制作用使TAp73能够在低氧状态下维持稳定。

【8】JCI：“守卫”变“杀手” 都是p53惹的祸

近日，来自美国德克萨斯MD安德森癌症研究所的研究人员在国际学术期刊JCI发表了一项最新研究进展，他们发现DAPK1蛋白对于携带TP53基因突变的乳腺癌和其他类型癌细胞的生长具有重要促进作用。这一发现表明DAPK1可能成为治疗许多侵袭性癌症的潜在治疗靶点。

DAPK1全称为死亡相关蛋白激酶1，正如这个名字所提示的，大量研究表明，在癌细胞中该蛋白能够激活促凋亡信号通路，促进癌细胞发生程序性死亡。而这项发表在jci上的研究表明在一些携带TP53基因突变的癌症类型中，DAPK1发挥着不一样的功能。

【9】Science：肿瘤抑制蛋白p53调节细胞凋亡新机制

近日，发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中，来自麻省理工学院等处的研究人员通过研究发现，蛋白p53或可通过免疫球蛋白死亡结构域1α (DD1α)来进行细胞凋亡机制的控制。

有机体为了存活，就会不断产生新的机体细胞来替代老化死亡的细胞，同时死亡细胞会持续性地被收集并且被移除体外；当机体的净化系统一旦“迷路”就会使得机体将死亡细胞视为外来入侵物，并且对其进行攻击最终引发多种类型的免疫疾病。研究者指出，作为正常清理系统的一部分，某种程度的免疫抑制会发生目的在于维护机体有序正常的清理代谢机制，但如何管理好这种流程研究者却并不清楚。

【10】华东理工大学 肿瘤抑制蛋白p53原位成像研究获进展

华东理工大学教授龙亿涛小组在单细胞内p53蛋白原位成像检测研究领域取得新进展，相关研究在线发表于《德国应用化学》。

p53是一种肿瘤抑制蛋白，具有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用。在肿瘤细胞内，p53蛋白通常会发生变异，干扰细胞的正常生长调控机制。“p53蛋白一直是近年来生命科学领域的研究热点。”

因此，原位检测细胞内p53蛋白的表达对肿瘤的监测和诊疗具有重要意义。研究人员在该项研究中制备了一种可同时检测细胞内野生型和变异p53蛋白的纳米囊泡，囊泡内部包裹有能特异性识别野生型p53蛋白的纳米金，同时，囊泡表面修饰有异硫氰酸荧光素标记的抗变异p53蛋白抗体。

【11】Cancer Cell：新抑制剂帮助恢复p53肿瘤抑制因子功能治癌症

最近，来自美国UCLA的科学家们在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展，他们设计了一种多肽能够阻止肿瘤抑制因子p53在癌细胞内的异常聚集，从而恢复p53的功能达到抑制肿瘤生长的作用。

作者在文章中指出，目前有一半的人类癌症都存在因错义突变导致的p53功能丧失，其中一些癌症包含p53自发聚集形成的淀粉样结构，这种异常聚集能够影响p53对靶基因的调控以及发挥抑制细胞增殖促进细胞凋亡的作用。

在这项最新研究中，研究人员发现他们设计的一种具有细胞渗透性的多肽ReACp53能够抑制p53淀粉样结构形成，并能够在一些癌细胞系以及利用卵巢高级别浆液性腺癌（HGSOC）细胞构建的类器官中恢复p53功能，HGSOC是一种以p53突变为特点的恶性癌症。恢复功能的p53在调节靶基因表达，抑制细胞增殖以及促进细胞凋亡方面与野生型p53非常类似。

【12】EMBO：新研究发现p53可保护端粒促进DNA修复

谈到与癌症有关的基因，没有哪个基因能比p53更为大家所熟知。p53作为一个肿瘤抑制因子是细胞内一个重要的守卫，有研究证实超过一半的人类癌症都存在p53基因突变，这表明对于许多癌细胞来说，想要生长和传播就必须要抑制p53的作用。

最近来自Wistar研究所的科学家们发现p53能够抑制端粒部位积累的DNA损伤，这是首次证明p53具有该功能。相关研究结果发表在国际学术期刊EMBO Journal上。

p53能够调节基因组的完整性，当DNA发生损伤，p53能够帮助激活相关基因的转录，调节细胞循环甚至诱导细胞凋亡。之前研究证明p53能够结合到基因组的许多位置，其中包括一些与上述功能无关的一些位点，而p53自身也有很多不同的结合位点。由于p53和端粒都有保护基因组的功能，因此Wistar研究所的研究人员想要进一步探究这两者之间是否存在一些新的关联。