跳出固有思维—-对IBD发病机制及疾病治疗的思考

图：KEY ADVANCES IN IBD

该文来自《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》杂志（Nature Reviews. Gastroenterology & hepatology）于2013年1月份在线发表的一篇年度综述，对2012年度有关IBD发病机制及疾病治疗方面的重要进展进行了纵览。

人类基因组学研究为阐明 IBD 发病机制作出巨大贡献 ¹ ，已有共计 163 个基因位点被认为可致 IBD 易感，基因组学研究结果认为 IBD 与传染性疾病具有相似的易感性基因。

国际间共同合作对包括CD、UC在内的12种免疫介导的炎性疾病所涉及的200,000个单核苷酸多态性进行了基因型分析。针对IBD的基因组学研究目的在于绘制99个IBD基因位点（由既往基因相关研究的荟萃分析确定）的基因图谱，并对类似研究中没有进行后续研究的2,000个信号深度复制。史无前例，共计38,565名IBD患者和37,747名健康受试者作为对照进行了基因型检测，共计163个基因位点被确认。在163个基因中，绝大多数（110,63%）被认为可导致CD及UC易感，30个具有CD特异性，只有23个被认为对UC具有特异性。几乎70%的基因位点也在其他免疫介导的炎性疾病中出现，这大大高于预期。值得注意的是，大多数变异在非编码区，只有18%为错义突变导致的连锁不平衡。此外，40%的变异为变异调节基因表达致连锁不平衡。从生物学角度，基因组学研究结果强调了IBD和传染病的共同易感性，如若干IBD基因可致分枝杆菌疾病和麻风病等易感。目前正通过功能实验和测序以确认变异发生的因果关系，以便阐明基因变异触发不同脏器慢性炎症状态的潜在机制。

一些 II 、 III 期临床试验已经确认某些新型的非抗肿瘤坏死因子类药物对 IBD 的疗效。

STORI研究表明，经硫唑嘌呤&英夫利昔单抗联合治疗处于缓解期的患者可停用英夫利昔单抗，单用硫唑嘌呤治疗。然而，此类患者有一半会在1年内复发²。亚临床炎症指征（如粪便钙卫蛋白水平、红细胞沉降率、C反应蛋白水平或内窥镜下可见的轻微肠道活动性炎症反应）与疾病复发风险相关，因而目前正在进行的一些研究正试图确认血清指标监测及基于血清指标监测结果而制定的药物调整（如药物的升级或降级）是否可降低医疗花费并提高疗效。

对于急性重度结肠炎患者，一个有争议的问题是，抗TNF药物是否应先于环孢素使用以避免结肠切除手术³。一项由GETAID组组织开展的开放性研究中，115例静脉用类固醇激素治疗无效的急性重度结肠炎患者被随机分配到静脉环孢素或英夫利昔单抗治疗组，旨在验证环孢素的优效性。研究主要终点指标为治疗失败，治疗失败被定义为：治疗第7天仍无临床反应，疾病于治疗第7到98天内复发，在未使用类固醇激素情况下疾病未在用药第98天缓解，结肠切除术或死亡。环孢素治疗组终点事件发生率为60%，英夫利昔单抗发生率为54%。研究结果表明，对于未使用过硫唑嘌呤的患者来说，环孢素与英夫利昔单抗同样有效。临床医生需平衡不良反应发生与治疗有效性，尽量减少机会性感染的发生。

2012年也完成了一些不以TNF通路为靶点的治疗药物的II、III期临床试验。由辉瑞研发的Tofacitinib是一种新型口服JAK通路抑制剂，以UC为适应症的II期临床试验结果表明该药物疗效具有剂量依赖性并可以促进肠道粘膜愈合⁴。该研究为多中心设计，194例中重度UC患者被随机分配到Tofacitinib四个剂量组(0.5、3、10或15mg，bid)或安慰剂组，疗程8周。合并用药规定不能使用免疫调节剂或抗TNF制剂。结果发现，服用Tofacitinib的受试者中，15mg剂量组疗效更好，其临床反应率为78%、临床缓解率41%、内镜缓解率27%，较安慰剂组(分别为42%，10%和2%)更高。最常见的副作用为升高LDL及HDL水平和增加感染，但可在药物停用后逆转，同时表现为剂量依赖性。目前有关该药两个大型III期临床试验正在进行中，以确证以上研究结果并研究该药在维持疾病缓解方面的疗效。

Ustekinumab是一种人类单克隆抗体，通过IL-12、IL–23共用的亚基p40抑制这两种细胞因子在T细胞、NK细胞等的受体，从而抑制IL-12、IL–23活性。Ustekinumab已批准用于中重度银屑病⁵。一项II_b临床试验（CERTIFI研究）确证了Ustekinumab治疗CD的有效性。研究疗程36周，包括8周诱导治疗期及28周维持治疗期，纳入的受试者为抗TNF制剂治疗失败的CD患者。526名受试者被随机分配到3个剂量的静脉Ustekinumab治疗组(1、3、6mg/kg)或安慰剂组。研究主要终点事件为治疗6周时存在临床反应。结果发现，Ustekinumab 6mg/kg 剂量组6周时出现临床反应的人数明显高于安慰剂对照组，差异有统计学意义(39.7% vs 23.5%，P=0.005)。出现临床治疗反应的受试者于第8周及第16周分别随机接受皮下Ustekinumab 90mg或安慰剂治疗。结果表明，22周时，使用Ustekinumab的受试者的临床反应发生率(69.4%)及缓解率(41.7%)明显高于安慰剂组相比(42.5% & 27.4%)。同时，研究表明Ustekinumab具有良好的安全性，只有0.7%的受试者在第36周时发现Ustekinumab抗体。

Vedolizumab是一种具有肠道选择性的人源化单克隆抗体，可特异性阻断拮抗α4β7与其受体MAdCAM-1的结合，从而抑制T细胞向肠道的聚集。⁶GEMINI I及⁷II研究即是Vedolizumab治疗CD和UC的两个III期临床试验。两研究均结合了诱导治疗及维持治疗研究，结果表明该药在UC患者中的疗效均优于CD。治疗6周时，服用Vedolizumab的UC患者有47%出现临床治疗反应，41%显示愈合，而安慰机组的临床治疗反应率及愈合率均为25%。⁶长期治疗结果更令人鼓舞——接受Vedolizumab每4周一次治疗的UC患者有45%可在第52周时仍然维持缓解且不使用类固醇激素（安慰剂组比率14%），56%维持粘膜愈合(安慰剂组比率20%)。而在CD组，仅有28.8%的患者在第52周时维持缓解⁷。若获批准，Vedolizumab将会是第一个特异性阻断炎症细胞向肠道聚集的药物。

一项概念验证性研究发现，并非所有的抗细胞因子类药物均可用于多种疾病。Secukinumab是一种人特异性性IL-17单克隆抗体⁸，既往多个II期临床研究证明其对风湿性关节炎和牛皮癣安全有效。但该药治疗CD的临床研究却由于缺乏疗效和安全性问题不得不提前终止，静脉用药者74%发生感染，而安慰剂组为50%。以上结果提示IL-17a可能有肠道保护功能。这种保护作用已经在CD45RB^Hi敲除的结肠炎模型中发现，当T细胞缺乏IL-17 a及IL-17受体被转移时，疾病出现恶化⁹。有趣的是，IL-17信号通路中发生遗传变异与慢性念珠菌病之间也存在关联，这在一定程度上可以解释CD临床试验中为什么出现许多严重的真菌感染¹⁰。