面临多重难题，这例复杂的GT 1b型丙肝是如何被治愈的
2018-06-06 佚名 医学界消化肝病频道
在临床中，当慢性丙型病毒性肝炎（CHC）合并多种疾病，并且使用多种药物，或者遭遇直接抗病毒药物（DAA）的毒副反应时，治疗将面临极大挑战[1]。今天，我们向大家介绍一例病情复杂的GT 1b型CHC病例[2]，他就遇到了上述的难题，但是最终抗丙肝治疗成功。让我们来看一看他的故事吧。
在临床中，当慢性丙型病毒性肝炎（CHC）合并多种疾病，并且使用多种药物，或者遭遇直接抗病毒药物（DAA）的毒副反应时，治疗将面临极大挑战[1]。今天，我们向大家介绍一例病情复杂的GT 1b型CHC病例[2]，他就遇到了上述的难题，但是最终抗丙肝治疗成功。让我们来看一看他的故事吧。
患者是一位67岁的日本男性，我们先来看一下他复杂的病史和用药情况：
图1 患者合并疾病和所用药物
其它情况：患者GT1b型CHC病史11年，ALT 53IU/L，无肝硬化， HCV RNA 7.1logIU/mL，NS5A RASs结果：33%为Y93H（具体见附表1）。估算肾小球滤过率（eGFR）为55.6ml/ min/1.73 m2，基线血糖171 mg/dL。
患者未曾使用过干扰素，当地医生给予初治方案选择的是Ledipasvir：90 mg/日；sofosbuvir：400 mg/日。结果，用药2天后出现室性心动过速（VT，见图2），加用β受体阻滞剂治疗VT，停用初始治疗方案。
图2 初治方案导致的室性心动过速（VT）
副作用的出现提示该换用其他DAA药物，但是问题来了：对于这样一位高病毒载量，存在NS5A RASs（耐药相关替代），合并肾功能不全、心脏病等多种疾病的老年丙肝患者，应该选用何种抗丙肝治疗药物呢？
多重挑战下，Zepatier破解难题
最终，在初始治疗失败的9个月之后，当地医生选择了Zepatier（Grazoprevir/elbasvir）作为新治疗方案，原因是：
患者为1b型丙肝患者，HCV RNA 7.1logIU/mL，超过5.6 log IU/mL（=400,000 IU/mL），为高病毒载量[3]，治疗难度大，应该选择能够高效清除HCV的药物。而Zepatier治疗GT1b丙肝患者中，初治肝硬化人群SVR12可达99%，合并其他复杂疾病人群的SVR12也达到95%以上，可谓疗效显著；
美国肝病研究组织CHC治疗指南[4]建议：对于GT 1b型CHC者，NS5A RAS（相关靶点有：M28T，Q30E/H/R，L31M，H58D，Y93H/N等）不影响Zepatier的疗效，对于考虑使用Zepatier治疗的任何GT 1b感染者，无需进行RAS检测。
某些DAA药物可能加重肾功损伤，但Zepatier可以安全用于CKD患者和血液透析患者；
当CHC患者合并多种疾病，应用多种药物治疗时，应考虑到药物的相互作用，Zepatier具有药物相互作用少的优势，或为此类患者的理想选择。
鉴于Zepatier的以上4大特点，当地医生给予足量使用Zepatier 12周。在治疗4周后，HCV RNA 转为阴性，获得快速病毒学应答（RVR），在治疗12周后检测HCV RNA显示，获得持续病毒学应答（SVR）；在治疗过程中，患者的谷丙转氨酶（ALT）出现明显下降，稳定在正常水平（两者动态变化过程见图3）。
图3 在治疗过程中的ALT和HCV RNA动态变化过程
注：S/L：sofosbuvir/ Ledipasvir 实线：HCV RNA；虚线：ALT
临床启示：
难治丙肝患者使用Zepatier，高效安全，这一病例向我们证实了Zepatier的高效性和安全性：
1. Zepatier治疗GT1b丙肝疗效显著：既往研究显示，Zepatier对于高病毒载量的GT 1b型CHC患者，SVR12高达95%以上，并且无需进行RAS检测。
2.Zepatier不良反应少，安全性好： 某些DAA药物可能导致心律失常，比如sofosbuvir与Harvoni与胺碘酮同时使用时，可能导致严重的心率减慢，FDA已对此提出警告，但Zepatier可以用于使用胺碘酮的患者。本例患者在使用sofosbuvir/ Ledipasvir后出现VT，换用Zepatier后未出现VT，值得我们借鉴。
3.Zepatier肾脏安全性良好：既往研究提示，Zepatier经肾代谢率＜1%，美国慢性丙肝诊治指南推荐Zepatier可安全地用于CKD患者和血液透析患者，无需调整剂量。
因此，对于高病毒载量GT1b型，合并多种疾病尤其肾功能不全或透析的丙肝患者， Zepatier可以作为优选使用药物。相信随着Zepatier在中国的上市使用，更多的国内丙肝患者将得到显著获益。
附表1：患者基线检查值
原始出处：
[1] Sperl J, Horvath G, Halota W,et al. Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir/pegylated interferon/ribavirin: A phase III randomized controlled trial.J Hepatol. 2016;65(6):1112-1119.
[2] Kanda T, Yasui S, Nakamura M, et al. Successful retreatment with grazoprevir and elbasvir for patients infected with hepatitis C virusgenotype 1b, who discontinued prior treatment with NS5A inhibitor-including regimens due to adverse events. Oncotarget. 2018;9(22):16263-16270.
[3] Hajarizadeh B, Grady B, Page K, et al. Factors associated with hepatitis C virus RNA levels in early chronic infection: the InC3 study. J Viral Hepat. 2015;22(9):708-17.
[4]HCV Resistance Primer. Infectious Dieases Society of America May 24, 2018
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