Cell：揭示糖尿病药物二甲双胍抗癌作用机制

相当多的证据已表明50多年来用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍也能够阻止或延缓某些癌症的生长；但是它的抗癌效果背后的机制是未知的。如今，在一项新的研究中，美国麻省总医院（MGH）的研究人员鉴定出一种途径似乎是二甲双胍能够阻断人癌细胞生长和延长秀丽隐杆线虫寿命的基础，这提示着这种基因途径在多种有机体中发挥着重要作用。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

论文通信作者、麻省总医院人类遗传研究中心Alexander Soukas博士说，“我们发现二甲双胍降低分子进出细胞核---细胞的‘信息中心’。下降的细胞核转运会转化为这种药物阻断癌症生长的能力，而且显著地，也是二甲双胍能够延长寿命的原因。通过揭示二甲双胍促进健康的效果，这些结果提供我们能够思考治疗癌症和增加健康老化的潜在新方法。”

二甲双胍降低2型糖尿病患者体内血糖水平的能力似乎起因于这种药物对肝脏的影响---降低这种器官产生释放到血液中的葡萄糖的能力。已有证据支持这一观点：这是二甲双胍能够阻断线粒体的结果。Soukas解释道，尽管这种解释似乎是相当简单的，但是近期更多的信息提示着这种机制是更加复杂的。

几项研究已提示着服用二甲双胍的个人具有下降的患上某些癌症和因所患的癌症而死亡的风险。当前的临床试验正在测试二甲双胍对乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的影响，而且几个研究团队正在努力鉴定它的分子靶标。Soukas团队已观察到正如它阻断癌细胞生长那样，二甲双胍会延缓秀丽隐杆线虫的生长，这提示着这种线虫能够作为研究这种药物对癌症的影响的模型。

他们的实验发现二甲双胍的抗癌作用机制依赖于单个基因途径中的两种组分---允许分子进出细胞核的核孔复合物，以及一种被称作ACAD10的酶。基本上，二甲双胍对线粒体活性的抑制会降低细胞能量产生，从而限制分子穿过核孔。这会关闭一种重要的被称作mTORC1的细胞生长因子，从而导致ACAD10激活。这种激活可延缓秀丽隐杆线虫生长和延长它的寿命。

研究人员在人黑色素瘤细胞和胰腺癌细胞中证实加入二甲双胍会诱导ACAD10表达，这种效果依赖于核孔复合物的功能。如果缺乏这种完整的信号途径---从线粒体抑制到核孔限制再到ACAD10表达，癌细胞不再对二甲双胍类似的药物敏感。

Soukas说，“令人吃惊的是，不论是在线虫还是在人癌细胞中，这种途径发挥着相同的作用。我们的实验展示了两种非常重要的事情：如果我们迫使核孔保持开放，或者如果我们永久性地关闭ACAD10，那么二甲双胍不再能够阻断癌细胞生长。这提示着核孔和ACAD10可能在特定环境中加以操纵来阻止或甚至治疗某些癌症。”

Soukas补充道，ACAD10在二甲双胍的抗癌作用中作出的重大贡献是引人关注的，这是因为这项唯一发表的关于ACAD10功能的研究将这个基因的一种变异体与皮马族印地安人（Pima Indians）增加的2型糖尿病风险相关联在一起，这提示着ACAD10也在这种药物的抗糖尿病效果中发挥作用。他说，“ACAD10发挥的作用在很大程度上是个谜，我们有非常大的兴趣来加以解决。精确地确定ACAD10如何延缓细胞生长将为新的癌症治疗靶标提供进一步的认识和为操纵这种途径来促进健康老化提供潜在的方法。”