肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨  阳，刘宝瑞，钱晓萍

（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008）

摘  要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。

关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping

(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University,

Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.  The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.  The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.  These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.  In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.

Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

    分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1.         单克隆抗体

    单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

    基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

    目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗^[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由⁹⁰Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤^[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）₂抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1.        Herceptin  人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185^HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185^HER-2抗体，可特异性结合p185^HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为^[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27^kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

    单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%^[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL^[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇^[6]，及长春瑞滨^[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2.        Mabthera  Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

    Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% ^[8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73% ^[9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14% ^[10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等^[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。

1.3.        Panorex  Panorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理^[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypic network response）。

    临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少^[13]。

2.         表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1.        Iressa  Iressa（gefitinib，ZD1839）是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%^[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验（INTACT）迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加^[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹^[18]。

2.2.        Tarceva  Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用^[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。

2.3.        IMC-C225  Cetuximab（IMC-C225）是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：（1）调节细胞周期，导致细胞停留在G₁期；（2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移；（3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡；（4）增强化疗作用；（5）增强放疗作用。

    Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%^[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G₁期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%^[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3.         bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph⁺），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率（CHR）分别为88%，63%及62%^[20]，对进展期GIST总有效率53. 7%^[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：（1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；（2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；（3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4.         血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%^[22]；联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%^[23]。

5.         法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等^[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6.         蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用^[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade（bortezomib，PS-341）已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症^[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7.         环氧化酶-2抑制剂

有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：（1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；（2）抑制细胞凋亡；（3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；（4）促进肿瘤血管生成；（5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉^[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8.         基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当^[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.         小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。

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