读书报告 | IPSOS研究：阿替利珠单抗对比化疗单药治疗不适合含铂双药化疗NSCLC的III期临床研究

导读

癌症免疫疗法已经改变了无驱动基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前景，几项关键的临床试验结果表明，与以铂类为基础的化疗相比，采用免疫疗法的一线治疗（无论有无化疗）可提高总体生存率。

尽管晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫治疗取得了进展，但关键的一线试验仅限于（ECOG PS）为0-1且中位年龄为65岁或以下的患者。

我们的目的是比较一线atezolizumab单药治疗与单药化疗对不适合铂类化疗的患者的疗效和安全性。

纳入标准：

1. 不适于多学科根治性治疗的 IIIB 期非小细胞肺癌或 IV 期非小细胞肺癌。

2. 研究者认为不适合含铂双药化疗（ECOG PS2–3、年龄在70岁或以上、ECOG PS0–1且患有多种合并症或含铂双药化疗禁忌症）。

3. 允许纳入无症状脑转移患者。

4. 招募从2017年9月11日到 2019年9月23日的患者。

主要排除标准：

排除EGFR（Leu858Arg or exon 19 deletion）或ALK驱动基因突变的患者。

治疗方案与评估

• 符合条件的患者以2:1的比例随机分组接受阿替丽珠单抗或单药化疗。

• 单抗组：atezolizumab 1200mg iv d1 q21d，直至失去临床受益、出现不可接受的毒性、患者或医生决定停止治疗、患者死亡。

• 单药化疗组：长春瑞滨（po或iv）或吉西他滨（iv）q3w或q4w。

• 随访的持续时间是从随机分组至已知患者存活最后日期或死亡。

• 肿瘤评估在基线时进行，在随机分组后的48周，每6周（±5天）进行一次，此后每9周（±5天）进行一次，并根据临床的需要进行额外扫描。

• 在中心实验室通过免疫组织化学评估PD-L1表达，分为PDL1阴性（<1%）、PD-L1-低（1-49%）、PD-L1-高（≥50%）。

• 非鳞状非小细胞肺癌患者需要进行单个中心或中心的分子检测，鳞状非小细胞肺癌患者则不需要。

• 用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）及其肺癌模块（QLQ-LC13）评估患者健康相关的生活质量、功能域和肺癌症状。

• 安全性评估按照CTCAE4.0版进行分级。

研究终点

• 主要终点：两组在意向性治疗（ITT）人群中的OS。

• 次要终点：6、12、18 和 24 个月的OS率，PFS；PD-L1表达各亚组的OS和PFS；ORR和DOR。

• 其他终点：患者健康相关的生活质量结果和安全性。

试验概况

单抗组（302 例中的 97例[32%]）比化疗组（151 例中的 30 例[20%]）发生胃肠疾病的患者比例更高。

与化疗组相比，单抗组PD-L1阴性比例更高（50%对40%）和 PD-L1低表达比例更低（25%对35%）。

在ITT人群中，观察到单抗组的总生存期较化疗组有所改善（中位总生存期为 10.3 个月[95%CI 9.4–11.9]）对（9.2 个月[95%CI 5.9–11.2]）HR 0.78[0.63–0. 97]，p=0.028。

非鳞状组织的非分层HR为0.77（95% CI 0.58–1.03），鳞状组织为0.80（0.58–1.12）。

PD-L1 阴性亚组、PD-L1阳性亚组、PD-L1低亚组、PD-L1高亚组和 PD-L1未知亚组的PD-L1表达水平非分层HR分别为：0.81（95% CI 0.58–1.11）。 

0.84（95% CI 0.21–1.15）

0.84（95% CI 0.57–1.22）

0.87（95% CI 0.50–1.52）

0.49（95% CI 0.21–1.14）

OS：

12个月：44%（95% CI37.9–49.4）

VS 39%（95% CI 30.5–46.7）。

24个月：24%（95% CI 19.3–29.4）

VS 12%（6.7–18.0）。

ORR：

51例（17%）（95% CI 12.8–21.6）

VS 12例（8%）（95% CI 4.2–13.5）。

DOR：

14.0个月（95% CI 8.1–20.3）

VS 7.8个月（95% CI 4.8–9.7）。

单抗组：275名（92%）发生了所有级别的不良事件。136（45%）发生了3-4级不良事件，35名（12%）死亡，和治疗相关死亡为3名（1%）。急性左心衰竭、免疫介导性肝炎和重症肌无力（各1例）。

化疗组：143名（97%）发生了所有级别的不良事件。147名患者中有71名（48%）发生了3-4 级不良事件，13名（9%）死亡，和治疗相关死亡为4名（3%）。败血症（n=2）、肺炎（n=1）和发热性中性粒细胞减少症（n=1）。

在治疗组之间差异大于或等于 5%的所有级别的不良事件中，

单抗组：呼吸困难（60例[20%]）、咳嗽（59例[20%]）和贫血（49例[16%]）。

化疗组：贫血（49例[33%]）、恶心（35例[24%]）和呕吐（23例[16%]）。

20多年来，临床试验未能为不适合含铂双药化疗的体弱的特殊群体的NSCLC患者提供新的治疗选择。同时ECOG 1594研究也强调了ECOG PS 2或以上患者对铂类替代疗法的需求。 

回顾性研究MOON-OOS试验发现，吉西他滨和长春瑞滨是最常用的单药化疗方案，用于因年龄较大、合并症、体弱或家庭问题而被认为不适合接受以铂类为基础的联合治疗的晚期非小细胞肺癌患者。

IPSOS研究表明，阿替利珠单抗一线治疗对比单药化疗提高了患者的OS，且两年的OS率是单药化疗的两倍。而且atezolizumab治疗还带来与健康相关的生活质量指标的稳定或改善，并且没有发现新的安全问题。

该研究中，总体生存治疗效果在各个亚组是一致的（包括PD-L1表达水平、ECOG PS评分和组织类型）。这与以往的非小细胞肺癌研究不同（ECOG PS 0-1 符合铂类标准的年轻患者中，PD-L1高表达亚组(肿瘤细胞≥50%或肿瘤浸润性免疫细胞≥10%获益最大）。

SAKK19/17试验因过多的的死亡事件而停止招募患者。这一发现与IPSOS的研究结果不同，IPSOS的研究结果显示，接受atezolizumab治疗的患者的治疗中止率为13%，而单药化疗为14%，表明这两种治疗均具有良好的耐受性。

尽管对患有非小细胞肺癌且体弱或有合并症的老年人群进行了评估，但两个治疗组的中位总生存期与报告的ECOG PS0–1无明显合并症患者的一线铂类化疗结果相似。也高于对ECOG PS2非小细胞肺癌患者或老年人群进行单药化疗与铂类双药化疗比较的试验报告。

IPSOS单药化疗的总生存期优于先前类似研究的报告人群（ECOG PS2：3.0–6.7个月 老年患者：3.9–9.0 个月），可能是因为化疗组中有19%的患者接受了后续免疫治疗。在化疗组存活1年和2年的患者中，分别有40%和56%的患者接受了后续免疫治疗，这可能削弱了atezolizumab单药治疗效果的真实影响。

虽然中位总生存期的差异不大，atezolizumab有多1个月的改善，但许多免疫治疗临床试验显示，生存期的益处仅在治疗的后期变得明显，因此，总的来说必须考虑两个治疗组之间的发展趋势。这种模式在IPSOS中很明显，观察到两组之间的总生存率差异随着时间的推移而增加，2年总生存率差异为两倍。

IPSOS 是首个显示一线使用atezolizumab与生存期改善和2年生存率翻倍相关的随机试验，尽管化疗组中超过50%的患者在接受后续免疫治疗后仍存活2年。在没有EGFR或ALK驱动基因阳性的预后不良的NSCLC人群中，与单药化疗相比，它还与维持生活质量和良好的安全性有关。 

这些结果支持阿替丽珠单抗作为不适合铂类的晚期非小细胞肺癌患者的潜在一线治疗选择。

该研究为临床工作中，对于一些体弱（PS评分≥2）、年龄较大（高龄或超高龄）、合并多种基础疾病不适合铂类化疗的特殊人群进行chemofree的治疗提供了循证医学依据。IPSOS研究提示可选择免疫单药治疗（无论PD-L1表达如何），且有良好的安全性，部分患者可获得长期生存。相比传统的化疗具有显著的优势。

该研究的结果可以较好的指导我们的“临床实践”。