Eur Heart J：研究支持心血管疾病的炎症假说

2014年3月的 Eur Heart J 发表一项研究显示，白细胞介素-6（IL - 6）、IL-18、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性CD40配体（sCD40L）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与冠心病风险独立相关。这一发现进一步支持了血管疾病的炎症假说。

研究背景
 
炎症过程可能在血管疾病的发病中发挥重要作用，血液循环中炎症标志物与冠心病（CHD）的相关性引起了大家的兴趣。以往的流行病学研究主要报道了“下游”炎症标志物——如C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原等——与冠心病事件之间的联系。
 
然而，人类遗传证据并不太支持这些肝源性因子与冠心病事件有因果关系。相比之下，“上游”炎症标志物，如促炎细胞因子，更有可能直接与冠心病有关，因为他们控制炎症级联反应。这些标志物与冠心病关系的大多数流行病学证据是关于白细胞介素-6（IL-6）。之前的研究工作表明，与一些主要已确定的危险因素一样，长期可溶性IL-6水平与冠心病风险正相关，IL-6信号通路与冠心病的因果关系已经被人类遗传支持证据。这些研究结果最近引发了更多关注，并启动了使用各种抗炎药物进行心血管疾病（CVD）的二级预防的大规模的3期临床试验。
 
然而，与IL-6相比，其他的炎症反应上游标志物研究较少。这些因子包括参与血管炎症和主要由先天免疫系统细胞产生的因子，如IL-18和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和适应免疫系统的细胞产生的因子，如可溶性CD40配体（sCD40L），和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。到目前为止，标志物之间的直接比较很困难，因为在同一个研究或参与者中单个标志物没有进行测定。此外，关于个体中这些标志物随着时间波动的变化几乎没有信息，但这些信息却是解释流行病学研究数据必不可少的病原学的证据。
 
研究概要
 
本研究基于轻度炎症可能在冠心病的发病中发挥作用、促炎因子控制炎症级联反应的假设，旨在评价五个促炎细胞因子和冠心病风险的关联，是一项前瞻性研究，包括对前瞻性研究的荟萃分析。
 
研究者在丹麦预防和健康中心（RCPH）进行了一项基于丹麦人群的前瞻性队列研究，共有1514名参与者，833例发生冠心病事件。参与者年龄30-70岁，平均随访12年。在基线时测定白细胞介素-6（IL - 6）、IL-18、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性CD40配体（sCD40L）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。
 
在调整年龄和性别后，与基线水平对数转换每增加1个标准差，CHD的风险比率（HR）分别为：
 
IL-6：1.37（95%CI 1.21-1.54）
IL-18：1.26（95%CI 1.11-1.44）
MMP-9：1.30（95%CI 1.16-1.46）
sCD40L：1.01（95%CI 0.89-1.15）
TNF-α：1.13（95%CI 1.01-1.27）
 
对传统的血管危险因素进行多变量调整后的HR：
 
IL-6：1.26（95%CI 1.08-1.46）
IL-18：1.12（95%CI 0.95-1.31）
MMP-9：1.21（95%CI 1.05-1.39）
sCD40L：0.93（95%CI 0.78-1.11）
TNF-α：1.14（95%CI 1.00-1.31）
 
研究者对29项基于人群的前瞻性研究进行了Meta分析。炎症因子指标每增加1个标准差，调整后的非致死性心肌梗死或CHD相对风险（RR）为：
 
IL-6：1.25（95%CI 1.19-1.32）
IL-18：1.13（95%CI 1.05-1.20）
MMP-9：1.07（95%CI 0.97-1.19）
sCD40L：1.07（95%CI 0.95-1.21）
TNF-α：1.17（95%CI 1.09-1.25）
 
数据表明，不同的促炎细胞因子都与冠心病风险相关，这种风险独立于传统危险因素之外，呈接近对数线性的相关。这些发现支持血管疾病的炎症假说，但还需要进一步的研究来评估因果关系。

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