【衡道丨笔记】卵巢癌分子研究进展

一、卵巢癌二元分型

卵巢癌是一种具有不同分子表型、发病机制以及不同预后的一组高度异质性肿瘤。2002年Singer等首次提出卵巢癌的两级分类，两年后，Shih将Singer等提出的两级分类，依据病理形态学及分子生物学分析，初步建立了二元论模型，将卵巢癌分为I型和II型。

I型卵巢癌分子特征：

存在KRAS、BRAF、PTEN、ARID1A、PIK3CA等基因的突变；

BRCA和TP53野生型。

Il型卵巢癌分子特征：

RAS野生型；

BRCA功能障碍或突变，TP53突变，广泛的DNA拷贝数变化。

组织学类型：

卵巢癌不同亚型分子特征

I型和II型是基于肿瘤发生的信号通路不同进行分型，并非病理组织分类。

二元分型临床病理及分子特征

二元分型的局限性

二元论分型无法满足当前临床治疗的需求。

尽管二元分型有助于了解卵巢癌的生物学行为和病理特征，但二元论分型尚不完善，在浆液性卵巢癌中二元论模型被广泛认可，在其余组织学类型中，二元论模型仍有争议。例如透明细胞癌的归属问题，其生物学行为既有类似于I型卵巢癌的部分，也有类似于II型卵巢癌的部分。

分子水平上：

• I型与II型并不能完全区分，如TP53基因，在II型高级别浆液性癌中其突变率高达90%以上，但同时也存在于I型低级别浆液性癌中，只不过其突变率较低；

• I型和II型内部各亚型分子遗传学特征有相似的部分，不能单凭这种分型方法作为预测患者预后的独立因素。

二元分型中对于分子遗传学的研究并不透彻，对于未分化癌的分子遗传学研究很少有报道，且II型中高级别浆液性癌存在高度异质性。

 二、卵巢癌分子研究进展——BRCA-HRR-HRD

卵巢癌基因突变情况

• 卵巢癌相关基因突变的多样性比白血病、甲状腺癌高。

• 卵巢癌是一种有明显的家族遗传倾向疾病，约五分之一的卵巢癌发病与遗传基因相关，其中65%~85%是由于BRCA胚系突变引起的。

BRCA1/2基因

乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）

• 包括BRCA1/BRCA2；

• 分别于1990年、1994年发现；

• 是重要的抑癌基因和肿瘤易感基因；

• BRAC1/2通过同源重组修复途径对DNA双链断裂进行修复；

• BRCA蛋白功能缺陷，会影响基因组稳定性，导致癌症的发生。

注：并非所有携带BRCA基因的人都会发展为癌症，也并非所有患有乳腺癌或卵巢癌的人都是由于BRCA基因突变引起。

胚系突变（germline mutation）

• 来源于生殖细胞（卵子/精子），在受精过程中被遗传给后代；

• 胚系突变被复制到身体的每一个细胞中；

• 后代配子一半配子存在突变。

体细胞突变（somatic mutation）

• 发生在除生殖细胞以外的机体细胞中的突变，体细胞中的BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上；

• 体细胞突变不会遗传给后代。

BRCA1/2胚系突变使女性卵巢癌风险提高10-30倍。

BRCA基因突变相关性卵巢癌

• BRCA1/2胚系突变携带者终生累积患卵巢癌风险分别达54%和23%；

• 临床分期晚（就诊时70%的患者已处于晚期）；

• 铂类化疗较敏感；

• PARPi效果好；

• BRCA胚系突变提示更好预后，且BRCA2突变者预后好于BRCA1突变者。

BRCA-HRR-HRD

除BRCA突变之外，还有其他因素导致HRD。

HRD（Homologous Recombination Deficiency）：同源重组缺陷

• 同源重组（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程；

• BRCA突变的细胞在HR过程中有缺陷，不能正常进行同源重组修复（HRR），即同源重组缺陷（HRD）；

• 其它HR通路基因的致病突变也会导致HRD；

• HR通路上的其他基因包括ATM、ATR、CHEK2、P53、H2AX、BARD1、BRIP1、Mre11、RAD50、NBS1、RPA、PAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2等；

• 上述基因的表观遗传学改变亦会造成HRD。有学者提出“BRCAness”的概念，描述无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD。

当同源重组修复相关基因发生突变或缺失时基因组损伤累积，肿瘤发生的风险增加。

高级别浆液性卵巢癌分子标志物分布

约50%存在同源重组缺陷（HRD）。

同源重组修复基因可能发生突变、缺失、扩增或启动子甲基化

BRCA1/2突变与PARPi

BRCA突变是导致HRD的原因之一，而BRCA突变阳性和HRD都是PARPi的适应症，越来越多的临床研究结果也在证实着这一点。

BRCA1/2突变与PARPi临床研究

SOLO-1：

BRCA突变的患者越早使用PARPi，生存获益越多；

SOLO-1探索性分析发现，对比BRCA1，BRCA2突变阳性患者有更大获益的趋势。

HRD与PARPi临床研究

PRIMA（尼拉帕利一线维持）：一线维持治疗基于HRD类型PFS获益；

BRCA不是PARPi唯一的预测因子，HRD检测可以帮助识别包括BRCA突变在内的更多的PARP敏感患者。

BRCA胚系突变对于化疗的影响

BRCA胚系突变患者，对于铂类为基础的一线化疗方案的疗效反应显著优于非突变者。

卵巢癌治疗：PARPi相关分子标记物

PARP抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期，改变了卵巢癌的治疗格局.

目前已经获批的PARPi用药标准主要包括BRCA突变阳性和同源重组缺陷（HRD）两类，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌患者必须检测的生物标志物之一；部分指南也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。

PARPi生物标志物检测推荐如下：

• 推荐所有非粘液性卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变（包括胚系和体细胞突变）状态；

• 对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌），建议进行HRD（包括BRCA1/2和HRDscore）检测；

• 对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂类药物化疗后PARPi维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定的参考价值。