**震撼！显微镜头下的癌症

自我防御

利用免疫系统来追踪和摧毁肿瘤细胞是癌症研究领域的重大进步之一。图中，细胞毒性T淋巴细胞（绿色）正在通过分泌溶细胞蛋白来杀灭受病毒感染细胞和肿瘤细胞（红色）。在中心体（红色点）与质膜的接触点，T细胞会对肿瘤细胞作出识别，正是通过这种方式，中心体决定了分泌过程在何处发生。

视频：在第二段视频中，研究者利用照亮肌动蛋白的强度谱对攻击性的细胞毒性T淋巴细胞进行了可视化。在两段视频中，细胞毒性T淋巴细胞都表达了红色和绿色荧光融合蛋白，其分别代表了中心体和肌动蛋白。目的细胞表达了一种了蓝色质膜融合蛋白；细胞核以蓝色标示。剑桥大学的研究者负责对视频进行了剪辑和讲解。

二次突变假说（Knudson Hypothesis）

1971年，阿尔弗雷德·努森（Alfred Knudson）提出这样一种理论，他认为对DNA的“两次打击”是导致癌症形成的必要条件，两次打击分别是指致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。最近，彼得·坎贝尔（Peter Campbell）及其同事发现，对于2%至3%的癌症病例，其“染色体破碎事件”中会同时出现大量突变。

上图通过转基因果蝇对癌症的“两次打击”理论进行了演示。当肿瘤抑制基因——幼虫巨大致死性基因（Lethal giant larvae，Lgl）——只出现单一突变时，突变细胞（绿色）就会被细胞竞争所淘汰（右图）；但随着致癌基因Ras上出现了另一处突变，突变细胞就扩张成为具有侵染性的肿瘤（左图）

图片：利用蔡司LSM 510激光扫描共焦显微镜拍摄的果蝇上皮组织（翅膀、平衡器和足芽）。突变细胞表达绿色荧光蛋白（绿色）；细胞核利用苯基吲哚复染（红色）。

神经胶质瘤的起源

约有80%的中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤都属于神经胶质瘤，包括在形态发生上类似于星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞的独特癌症类型。这种异质性表明，神经胶质瘤起源于多种细胞类型。但也存在另外一种可能性，即神经胶质瘤源于突变神经干细胞（NSCs），这可能会导致多形态肿瘤的出现。

最近，来自俄勒冈大学的Hui Zong及其同事通过构建一种带有三种神经干细胞类型的“马赛克”鼠，解决了上述争议。这三种类型分别是：肿瘤抑制基因p53和Nf1突变型（绿色）；p53和Nf1野生型（红色）；以及两种突变的杂合型（黄色）。结果，这些神经干细胞都可以产生全部神经元细胞类型，但唯有发生突变的神经干细胞会产生少突胶质前体细胞（新月形细胞），而后者则会发展成为恶性胶质瘤。

图片：当肿瘤开始出现时（白框部分），研究人员利用共聚焦显微镜为处于前转化阶段（出生后六十天）和早期阶段（出生后三个月）的“马赛克”胶质瘤模型鼠大脑所拍摄的照片。突变型、野生型和杂合型细胞分别被标上了绿色、红色和黄色。细胞体形态较小且呈新月形的绿色细胞即为突变的少突胶质前体细胞，它们会在后期发展成为胶质瘤。标尺：2 cm。

血管异生

为了使体积超过米粒大小，处于生长状态的肿瘤（黄色和红色）必须诱导血管（黄绿色）生长。肿瘤会分泌出血管内皮生长因子（VEGF）之类的物质，并停止产生抗血管内皮生长因子的cGMP依赖性激酶（PKG）。在肿瘤的发生过程中，血管构建是非常重要的一步，因此目前已经有很多血管内皮生长因子抑制剂被批准为癌症的治疗药物。但对于这些治疗方案是否会对病人产生长期疗效，研究者们依然莫衷一是。

图片：老鼠真皮层中不断生长的HT1080纤维肉瘤引发了血管异生，即产生形态怪异不规则且渗透性有缺陷的血管。图中的血管和血管外水肿组织被荧光标记的葡聚糖标上了黄绿色；肿瘤的细胞核和细胞体分别呈黄色和红色。胶原纤维呈蓝色。

侵染

癌症的侵染性和转移性会导致在局部生长的肿瘤转化为危及生命的系统性疾病。但对于肿瘤细胞（绿色）如何在器官之间迁移，科学家们依然不甚明了。来自荷兰奈梅亨大学医学中心（UMC St Radboud Nijmegen）的Friedl 及其同事开发出了一种可以观察癌细胞在活体实验鼠皮肤中迁移的工具。利用这种实验工具，他们发现肿瘤的转移过程具有惊人的“可塑性”；细胞不仅会改变运输方式来适应不同的组织条件，甚至还可以对组织本身实施改造，以此促进迁移过程的顺利进行。

图片：老鼠真皮层中侵染性黑色素瘤细胞的概览，图中的肿瘤细胞（绿色）利用单细胞和多细胞侵染的方式分布或进入组织结构之中。表达E2-Crimson荧光蛋白的肿瘤细胞呈伪绿色，表达绿色荧光蛋白的肌纤维呈橘黄色。神经纤维和胶原分别呈蓝色（第三谐波）和灰色（第二谐波）。AlexaFluor660-葡聚糖为红色。

微转移成像

细胞生物学领域的研究人员已经发现了一连串在肿瘤中表达的独特基因及其存在的微环境。分子遗传影像学则通过获得某些癌症的“指纹图谱”，来有选择性地对体内肿瘤细胞进行分析。例如，来自约翰霍普金斯大学的Pomper及其同事就利用上述特性，开发了一种能够探测实验鼠体内发生微转移的新型成像技术。他们将PEG-3启动子连在一段报告基因上，然后将质粒DNA接到一个阳离子聚合物基因载体上。研究人员再将质粒注射到转移性黑色素瘤实验鼠体内，并利用单光子发射电子计算机断层成像（SPECT）对微转移肿瘤中的报告基因表达情况进行成像。

图片：上图展示了人类黑色素瘤转移性模型鼠肺部的计算机断层扫描（CT）（右上部分）和单光子发射电子计算机断层成像（右下部分）图片。左图是合并之后的CT-SPECT图片。

喷涂式肿瘤检测

对于医生来说，检测较小的肿瘤以及在手术过程中确定肿瘤的确切边界在目前依然存在困难。虽然荧光探针的出现已经提升了肿瘤的可视性，但这些探针通常都拥有较高的背景噪声，或需要几个小时的时间才能发光。最近，来自国家癌症研究所的Kobayashi及其同事开发出了一种新型的荧光探针——γ-谷氨酰羟甲基罗丹明绿（gGlu-HMRG），这种探针在与正常组织之外的癌细胞相互作用时，会很快发出绿色荧光（癌细胞表面的γ-谷氨酰转肽酶会特异性地将谷氨酸从探针上切下来）。当被喷涂于卵巢癌鼠模型的体内之后，探针会在一分钟之内激活，让直径小于一毫米的肿瘤都显现出来。

视频：羟甲基罗丹明绿探针喷涂在实验鼠的播散性人类腹膜卵巢癌患处。视频是利用普通摄像机拍摄完成的。

拓扑异构酶抑制剂

在复制过程中，复制叉前段的DNA会“卷得过紧”。为了使DNA成功完成复制，这种拓扑张力必须要得到缓解，于是责任落到了拓扑异构酶身上。这种酶连在“卷紧”的DNA上，并对磷酸主链进行切割；等DNA松开之后，拓扑异构酶对缺口进行再封装。

化合物米托蒽醌（mitoxantrone）会对二型拓扑异构酶形成抑制。它经常会被用来治疗转移性乳腺癌、急性髓性白血病（AML）和非何杰金淋巴瘤。此外，米托蒽醌和强的松化合物也被批准作为转移性激素非依赖性前列腺癌的二线治疗药物。

图片：在偏振光之下可见的米托蒽醌结晶。几滴药物被置于显微玻片上，与染料溴酚蓝共存干燥。研究人员利用尼康Labophot 2 型显微镜对晶体成像，放大率为25X至100X。偏振光形成颜色。欲欣赏到更多的艺术作品，读者可以访问Oechsli博士的主页。

阻断DNA甲基化