ACC 2014：PCSK9抑制剂显著降低低密度脂蛋白水平

ACC2014会议中关于PCSK9抑制剂（新型降LDL-c药物）的研究报道可谓是头号新闻，3月30日的ACC最新临床研究试验部分展示了 GUASS-2和LAPLACE-2 研究，而DESCARTES研究也在前一天公布。

Libby博士（布莱根妇女医院）认为关于PCSK9抑制剂的研究堪称卓越，这些研究为降脂治疗翻开了新的篇章，即针对常染色体显性高胆固醇血症。但兴奋之余，我们还需要大型的安全有效性研究为PCSK9抑制剂正式启动奠定基础。

Shah 博士（雪松西奈山医学中心）认为，PCSK9抑制剂短期疗效非常显著，但是需要长期试验来研究LDL大幅度下降伴随的危害。

其中一项正在开展的研究发病率和死亡率的大型临床试验研究，即高危人群使用PCSK9抑制剂的进一步心血管转归研究（FOURIER）研究共纳入22500患者，主要比较evolocumab （安进公司，PCSK9抑制剂）和他汀减少心血管死亡、心梗、不稳定性心绞痛入院、卒中或冠脉血运重建等复合主要终点事件的情况。FOURIER研究全部结果至少要到2018年公布。

现有研究数据

1.DESCARTES研究

由开普敦大学Blom博士牵头的DESCARTES研究共纳入901名高胆固醇血症患者，分成四个亚组：单纯改善饮食、阿托伐他汀10mg+改善饮食、阿托伐他汀80mg和阿托伐他汀80mg+依折麦布10mg，4到12周后，LDLc≥75mg/dl的患者随机接受安慰剂或 evolocumab治疗（420mg，每4周1次）。研究结果表明Evolocumab治疗52周，LDL-c下降至基线水平的57%。

2.LAPLACE-2研究

Robinson博士（爱荷华大学）牵头的LAPLACE-2研究中，Evolocumab治疗（2周1次或1月1次），并且联合一系列降脂治疗，包括高剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀和依折麦布，LDL下降达58%至68%.

3.GAUSS-2研究

Stroes博士（阿姆斯特丹学术医学中心 ）牵头的 GAUSS-2研究表明对于他汀不耐受患者， evolocumab治疗（1月1次或1月2次）LDL-c降低53%-56%，而依折麦布治疗LDL-c降低37%-39%.

对于他汀不耐受患者

Stroes 博士指出医生在临床实践中会遇到10%-20%的他汀不耐受患者，而他汀治疗仍是心血管风险预防的基石，但是他强调应该批准PCSK9抑制剂，但不能替代他汀治疗。另外尽管美国胆固醇指南废弃了LDL-c目标值，但大量的数据支持低水平LDL-c，我们的目标也是低LDL-c水平，特别是高危患者。

GAUSS-2研究中，80%-90%中危患者和75%的高危患者LDL达到100mg/dl以下，相反地，依折麦布治疗后只有10%的患者LDL达到该目标值。

在ACC发布会上，Robinson博士（新胆固醇指南联合主席和心血管风险评估指南共同作者）说患者出现他汀不耐受症状时，医生应该停止用药，然后再重新启动他汀治疗，她说，我们非常希望患者从他汀获益，或者从可耐受剂量他汀获益。

正在研发的药物

Roth 博士展示了alirocumab治疗中危心血管疾病风险合并高LDL-c水平患者的6个月研究数据。该研究中，患者随机接受alirocumab75mg每2周1次或依折麦布10mg治疗，alirocumab治疗12周和24周，LDL-c分别降低53.2%和54.1%，而依折麦布治疗组在同一时间点分别降低20.4%和17.2.另一项研究表明alirocumab治疗进一步降低接受他汀和依折麦布治疗的家族性高胆固醇血症LDL-c水平达60%.

辉瑞公司2b期临床研究表明 bococizumab+他汀治疗较他汀+安慰剂显著降低LDL-c水平，3期试验在2013年10月拉开序幕，包括2项大型发病率和死亡率研究，3期试验将纳入大于22000名患者，也就是所谓的SPIRE-1和SPIRE-2.

下一步会发生什么？

接下来的问题之一就是 PCSK9抑制剂是否会在临床试验完成之前受到批准?

备受争议的依折麦布未能进入新胆固醇指南，仅推荐用于他汀不耐受，或他汀治疗不能使LDL降低超过50%的情况下。2002年FDA批准以来，仍没有数据表明依折麦布减少死亡、心梗或卒中等临床终点事件。最近，FDA发表声明称将基于降低LDL证据审查PCSK9抑制剂。

Libby说：“我们在过去的几年已经吸取了教训，那就是引起生物标志物改变的治疗方案不总是带来获益，但是Stroes 博士满怀希望的要求这些新药可以用于治疗没有其他药物选择的患者，如果有大型临床转归研究，我会考虑在特定情况下使用这些新药。

即使存在针对依折麦布的大型临床转归研究，但后来的IMPROVE-IT研究结果呈阴性，同样，现阶段研究表明PCSK9抑制剂更大程度的降低LDL-c水平，但推广到临床实践中仍面临很大困难。