Nature：在神经退行性疾病中发现一种新的淀粉样蛋白形成蛋白

含有异常组装的TDP-43或tau的神经元夹杂物分别表征了大约50%和40%的FTLD病例。这些组件具有淀粉样结构。淀粉样蛋白是沿着长丝轴由分子间β片稳定下来的丝状蛋白质组件。虽然蛋白质在大多数疾病病例中是野生型，但编码TDP-43和tau的基因中引起淀粉样组装和FTLD的罕见突变显示出因果联系。此外，TDP-43和tau的不同淀粉样丝褶皱定义了FTLD的不同亚型，这些亚型与FTD的各种行为和语言变体以及运动障碍有关。

相比之下，其余约10%的FTLD病例的神经元内含物中淀粉样丝的存在、身份和结构尚不清楚。这些内含物最初被发现对FUS具有免疫反应，因此这些病例通常被称为FTLD-FUS。寻找FUS的动机是发现在没有FTLD的情况下，FUS的罕见突变会导致运动障碍肌萎缩侧索硬化症（ALS）。此外，FUS LCD的重组碎片可以在体外组装成淀粉样丝。然而，到目前为止，尚未发现与FTLD相关的FUS突变，患者大脑中FUS的淀粉样蛋白丝尚未被发现。

随后表明，FTLD-FUS的夹杂物对TAF15和转运蛋白1（也称为进口蛋白β-2和胡萝卜素β-2）也有免疫反应。对于这些研究中的一些病例，一部分夹杂物对尤因肉瘤（EWS）也有免疫反应。FUS、EWS和TAF15是同源RNA结合蛋白，统称为FET蛋白。由于FET蛋白的免疫反应性，FTLD-FUS也被称为FTLD-FET，因此，从现在开始使用一个更全面的术语。证据表明，与FUS一样，TAF15和EWS的LCD也可以在体外组装成灯丝。

在健康细胞中，FET蛋白主要位于细胞核中，并进行核细胞质穿梭。FET蛋白在RNA的转录以及剪接、处理和运输中发挥作用。它们的N端LCD富含甘氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸残基。它们还包含一个中间区域RNA识别基序，两侧是富含精氨酸-甘氨酸（RGG）基序的片段、锌指结构域和C端核定位信号（NLS）。Transportin 1与FET蛋白的NLS结合，以调解其核进口。

为了了解分子水平的神经退化，并为诊断和治疗策略提供基础，对病理蛋白质组装的结构理解至关重要。在这里，2023年12月12日发表在Nature的文章，调查了FTLD-FET患者大脑中淀粉样丝的存在、身份和结构。

本文使用低温电子显微镜（cryo-EM）来确定从四个FTLD-FUS个体的前额叶和颞叶皮层中提取的淀粉样丝的结构。研究结果显示，研究人员发现了FUS同系物TATA结合蛋白相关因子15（TAF15，也称为TATA结合蛋白相关因子2N）的大量淀粉样丝，而不是FUS本身。细丝褶皱由TAF15低复杂度域（LCD）中的残留物7-99形成，个体之间相同。

来自FTLD-FET的TAF15淀粉样丝的低温EM结构

此外，我们在两个人的运动皮层和脑干中发现了具有相同褶皱的TAF15细丝，都显示上下运动神经元病理学。FTLD中具有特征褶皱的TAF15淀粉样丝的形成建立了神经退行性疾病中的TAF15蛋白病。TAF15淀粉样丝的结构为神经退行性疾病模型系统的发展以及针对TAF15蛋白病的诊断和治疗工具的设计提供了基础。

综上所述，FTLD中具有特征褶皱的大量TAF15淀粉样丝的存在使TAF15成为已知形成神经退行性疾病相关淀粉样丝的一小群蛋白质的成员。这重点关注TAF15蛋白病在神经退行性疾病中的作用。根据对FTLD命名的共识建议，强烈主张放弃经常使用的术语FTLD-FUS，转而支持之前建议的FTLD-FET，甚至可能适合考虑使用FTLD-TAF术语。TAF15细丝的结构将指导模型系统的发展，以研究疾病机制，并将为设计针对神经退行性疾病中TAF15蛋白病的诊断和治疗工具提供基础。

原始出处

Tetter, S., Arseni, D., Murzin, A.G. et al. TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06801-2