JEM：Chk1基因的双面性：抑制癌症又促进癌症发展
2012-03-16 MedSci MedSci原创
有没有一种基因在保护机体抵御癌症的同时又可以促进癌症细胞生长呢？近日，来自西班牙国立癌症中心的研究者发现了一个基因具有这种两面性，研究者推测还有可能有更多的基因具有这种两面性。这项研究的相关结果刊登在了近期的国际杂志Journal of Experiment Medicine上，研究者Andre?s J. Lo?pez-Contreras 和Paula Gutie?rrez Marti?nez 共
有没有一种基因在保护机体抵御癌症的同时又可以促进癌症细胞生长呢？近日，来自西班牙国立癌症中心的研究者发现了一个基因具有这种两面性，研究者推测还有可能有更多的基因具有这种两面性。这项研究的相关结果刊登在了近期的国际杂志Journal of Experiment Medicine上，研究者Andrés J. López-Contreras 和Paula Gutiérrez Martínez 共为第一作者，研究者发现了基因Chk1，这个基因是一个肿瘤抑制基因，可以保护机体的基因组免于突变，保护机体免于或者抵御癌症。
研究小组希望确定是否这种肿瘤抑制子Chk1可以放大自己所编码的蛋白在有机体细胞中的含量，随后，研究者构造了一只三倍复制基因的小鼠来取代正常的二倍复制的小鼠，研究者从改造后的小鼠中抽提细胞并且进行培养，借助于其它基因的帮助使得细胞生癌，结果显示，当携带过多复制的基因Chk1的时候，这些细胞更容易变成恶性，最终变成癌细胞。这似乎跟Chk1基因可以抑癌有些矛盾，Chk1既可以保护正常细胞免于癌症，怎么又可以促进癌细胞生长呢？
Chk1的双重作用
研究者Fernandez Capetillo表示，最初，Chk1基因可以限制细胞中其它基因的自发突变从而来阻止癌症的发生，但是当已经生成的癌症对机体自身的DNA表现出扩大化的损伤的时候，Chk1基因就可以通过降低基因组的损伤来间接地给肿瘤细胞提供帮助，Chk1可以阻止复制压力（replicative stress）这种损害，然而这种损害发生在细胞分裂过程中遗传物质发生的时候，一些肿瘤细胞确实可以在基因组中引起连续的损伤从而导致高比率的损害。研究者Lopez Contreras表示，基因组守护者Chk1的存在或许可以通过减小自身的病变负荷来促进肿瘤细胞的生长。
研究者的这项研究的闪亮点在于，一般我们直觉认为肿瘤无限制地生长是因为机体缺少保护性的基因，然而实际上是肿瘤细胞中的保护性基因过量表达从而导致肿瘤更加无限制地生长，就比如本实验中的Chk1基因。
An extra allele of Chk1 limits oncogene-induced replicative stress and promotes transformation
Andres J. López-Contreras, Paula Gutierrez-Martinez,
Replicative stress (RS) is a type of endogenous DNA damage that cells suffer every time they duplicate their genomes, and which is further boosted by oncogenes. In mammals, the RS response (RSR) is coordinated by ATR and Chk1 kinases. We sought to develop a mammalian organism that is selectively protected from RS. To this end, mice carrying an extra copy of the Chk1 gene were generated. In vitro, Chk1 transgenic cells are protected from RS-inducing agents. Moreover, an extra Chk1 allele prolongs the survival of ATR-Seckel mice, which suffer from high levels of RS, but not that of ATM-deficient mice, which accumulate DNA breaks. Surprisingly, increased Chk1 levels favor transformation, which we show is associated with a reduction in the levels of RS induced by oncogenes. Our study provides the first example where supra-physiological levels of a tumor suppressor can promote malignant transformation, which is a result of the protection from the RS found in cancer cells.
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