无症状D-2聚体持续增高背后的原因是？——1例系统性红斑狼疮合并继发性抗磷脂综合症病例分析

前 言

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多器官系统受累的自身免疫性疾病，体内存在大量自身抗体为主要临床特点。抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是指临床表现为反复的动脉和（或）静脉血栓形成、自发性流产，且伴抗磷脂抗体（aPL）阳性的一组综合征。SLE是继发性APS最常见的原因，临床表现包括SLE本身和APS两个方面。

案例经过

患者女，35岁，因“反复多关节痛11余年，发热1周”后入我院风湿免疫科治疗。住院期间查凝血功能，D2-聚体65.43mg/L↑，但临床反馈患者并无明显血栓或纤溶的临床症状，考虑到D2聚体是否存在假阳性，次日复查D2-聚体98.12mg/L↑，显示患者的D2-聚体持续增高，经过检验与临床沟通，见图1。

排除免疫因素影响，进一步完善影像学检查，最终结合患者症状，体征及实验室检查，诊断为系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合症，具有栓塞高风险，予以肝素抗凝，改善循环，降纤处理。

图1 临床反馈图

临床案列分析

患者是中年女性，慢性病程，急性加重，以往诊断系统性红斑狼疮。本次入院初次查凝血功能D2-聚体65.43mg/L↑，狼疮抗凝物质（LAC）强阳性；抗核抗体谱显示：（抗ds-DNA抗体，抗组蛋白抗体，抗sm抗体，抗SS-A/Ro52kD抗体，抗SS-A/Ro60kD抗体，抗SSB抗体，抗U1-snFNP抗体 ）阳性，EB病毒IgG抗原强阳性，高尿酸血症。

进一步完善超声检查结果显示双侧上肢及双侧下肢静脉未见明显异常；心脏彩超结果显示心包积液，主动脉见散在钙化影；右肺中叶含气不全。询问病史患者以往有两次不明原因流产病史。最终结合患者症状，体征及实验室检查，诊断为系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合症，具有栓塞高风险。

检验案例分析

凝血项目检查结果：见图2

图2

该患者的D-二聚体升高引起了检验人员的注意，并复查标本后发出报告，在第二天（3月5号）病房再次复查凝血功能，结果显示D-二聚体较前一天大幅度增高。见图3.

图3

检验人员留意到该系统性红斑狼疮患者同时还合并EB病毒急性感染：见图4-5。那么该患者D-二聚体的值持续升高背后的原因是什么呢？

图4 抗核抗体谱

图5 EB病毒五项检测

针对临床医生的疑问，我们首先需解决的问题就是判断D-二聚体增高的真伪性，排除是否存在D-二聚体的假性增高？为此我们也把患者的两支标本重新找出了再次确认标本是否存在溶血、脂血、溶血，标本是否有微小的凝块或者纤维丝已及标本采样量是否符合要求？同时电话咨询采血护士采血过程是否顺利？经查询标本采集过程及标本状态都是正常的。见图5。

图5

接下来我们确认仪器状态及这段时间的室内质控情况，同时留意同一天检测的标本是否存在批量增高的情况？经排查，仪器状态及室内质控状况良好，也并不存在批量增高的问题。

检测方法学的限制？目前市面上D-二聚体检测的基本原理都是基于抗原抗体反应，不同试剂测定同一份标本中的D-二聚体浓度由于单克隆抗体不同而造成结果具有差异性。

我实验室目前所用的血凝仪D-二聚体的检测方法是免疫比浊法。该检测方法可能受到类风湿因子（RF）、甘油三酯（TG）、血红蛋白（HGB）和总胆红素（TBIL）等因素的干扰[1]。不过经查询患者的生化及血常规结果，以上几个指标的检测均无明显异常。

系统性红斑狼疮是自身免疫性疾病，此类患者有多种自身抗体，包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核小体抗体，还存在细胞免疫功能、体液免疫功能异常，特别是患者目前还合并了EB病毒急性感染。复杂的免疫状态是否也同时存在嗜异性抗体呢？

异嗜性抗体是由抗原刺激人体产生的免疫球蛋白，可以与许多动物免疫球蛋白的片段结合，干扰实验，使测定结果不符，导致结果错误。不少研究中均提出嗜异性抗体对乳胶免疫比浊法检测D-dimer有假阳性干扰。

更换其他检测系统检测可进一步排除假阳性的干扰，检验人员利用Stago血凝仪再次复查了D-二聚体，初次检测时超出了检测线性，于是采用稀释法复查，结果显示与初次检验的结果相符。同时联合检测FDP同样也增高，结果见图6.

图6 磁珠法测D-二聚体和FDP

综合以上分析基本可以判断该患者确实存在由SLE继发抗磷脂综合症。临床应密切关注患者情况必要时采取预防性抗凝治疗，同时积极治疗SLE。对此检验人员也及时把结果反馈给了临床，为患者的进一步治疗指明了方向。见图7

图7

在明确了患者存在血栓高风险的情况下临床医生采取了积极的抗凝，改善循环等治疗后复查D-二聚体呈逐渐降低趋势，最后恢复正常的，各项指标也达到了出院的要求。见表1

表1

知识拓展

SLE是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病。主要临床表现为多系统器官损害，包括轻度表现（非侵蚀性关节炎或皮疹）和危重并发症（狼疮性肾炎，神经精神疾病，心血管疾病和代谢综合征）。

合并EBV感染的SLE患者常并发多系统受累，预后不良，临床常表现为发热、乏力、反复关节肿痛等非特异性症状。与无EBV感染的SLE患者及正常人相比，EBV感染的SLE患者狼疮危象多见。并且合并EBV感染的患者更容易并发噬血细胞综合征等严重威胁生命的并发症，同时合并EBV感染也增加了SLE并发肿瘤，血栓的风险，会给SLE患者带来严重不良后果[2-3]。

系统性红斑狼疮患者普遍存在高凝状态，尤其是在同时合并EB病毒急性感染的状态下，机体免疫状态更为复杂，补体系统被激活，更容易出现凝血-纤溶系统异常，从而诱发继发性的抗磷脂综合征。

SLE继发APS患者由于炎症或aPL的存在，多种与血栓有关的临床表现风险增加，包括静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞症、肺梗死、肺动脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血等。

SLE继发APS患者发生各种妊娠并发症的风险增加，包括母亲（SLE发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓事件）和（或）胎儿、新生儿（流产、早产、宫内生长迟缓和新生儿红斑狼疮综合征）。这也是该患者前两次不明原因流产的根源[4]。

在诊断SLE继发APS患者时除了血常规、尿常规、红细胞沉降率、肾功能和肌酐清除率等生化检查，抗核抗体等，aPL的检测尤为重要。目前国内主要检测以下3种aPL：狼疮抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗体（aCL）。

这三种主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均阳性时，即所谓的三重阳性，患者患血栓栓塞或产科并发症的风险会增加。而在不同类型aPL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的风险最高，血栓风险可增加4倍。与本病例中患者存在LAC强阳性的情况相符。

案例总结

在本案例中当检验结果出现D-二聚体增高时，检验人员积极与临床医生沟通，以防突发事故的发生。同时，我们也反思自身可能出现的问题。标本的问题？操作是否出错？检验方法是否有干扰因素？

长期以来我们只注重实验室工作，强调检验科装备的自动化，随着大量自动化检验仪器的引进，检验操作本身的技术含量在下降，检验工作更多地依赖仪器的性能和试剂质量。在这种情况下，检验技术人员更加轻视或忽视对临床起重要诊断意义的那些常规操作。所以双方的沟通是很重要的。

对于检验本身，我们应该清楚检验方法存在的优缺点，必要时结合病人实际情况，对检验结果提出思考和疑问。检验人员要不断提高自己的业务知识和基本技能，随时保持与临床的密切联系。在检验与临床沟通方面我们科室也是采取了多形式的，开拓了多种检验与临床沟通途径，例如建立了检验与临床沟通微信群，定期召开临床沟通座谈会，定期临床科室回访，检验医师参与临床病例会诊，开通24小时咨询热线等等。

专家点评

清远市人民医院检验科，李林海，主任技师

系统性红斑狼疮患者普遍存在高凝状态，尤其是在同时合并EB病毒急性感染的状态下，机体的补体系统被激活，更容易诱发继发性的抗磷脂综合征，在患者复杂的免疫状态下嗜异性抗体等因素是否对实验结果造成干扰是检验人员需要关注的问题，在本案例中检验人员采用多种检测手段，做好检验全过程的质量控制，结合其他检测结果综合判断，保证结果的准确与真实。同时积极参与临床沟通，及时对临床的疑问进行分析答疑，结合患者的临床症状进行综合分析，协助临床做出正确、全面的诊断。

参考文献

[1]肖明锋，吴芝兰，刘基铎，刘光平，袁晴.类风湿因子对免疫比浊法测定D-二聚体结果的干扰分析[J].国际检验医学杂志，2013，34(18)：2443-2444.

[2]王佳兰，张风肖，林玮，耿雅璐.EB病毒感染在系统性红斑狼疮发病机制中的作用[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2022，56(5)：54-59.

[3]尤含笑，赵久良，孙伊多，李梦涛，曾小峰.系统性红斑狼疮患者发生静脉血栓栓塞事件的风险[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2019，3(13)：226-231.

[4]乔鹏燕，张莉芸.系统性红斑狼疮继发抗磷脂综合征[J].中国实用内科杂志，2021，9(41)：745-748.