TRENDS ENDOCRIN MET：心衰的救世主—AMPK

AMP活化的蛋白激酶(AMPK)在调节心肌组织新陈代谢起着关键性作用，AMPK作为一个主要的调节激酶控制着大量的代谢途径。心衰进程中和能量代谢相关有哪些角色发生改变，AMPK 在其中又起着怎样的作用。加拿大埃德蒙顿的研究者系统回顾了心衰发生时的代谢变化，发表在CELL旗下的 TRENDS ENDOCRIN MET 杂志。

在正常生理条件下,心脏功能维持依赖于细胞内ATP 的产生，这种产生主要来自葡萄糖分解代谢和线粒体脂肪酸氧化的平衡。 葡萄糖分解代谢包括糖酵解和葡萄糖氧化。
糖酵解发生在线粒体外，能量效率尤其低下。在健康心脏的总体ATP 产生中贡献不到10%。 相比之下，有氧氧化发线粒体产生大多数碳水化合物来源的ATP。 虽然葡萄糖有氧氧化能提供给心肌大量ATP ,但是在健康成年人的心肌，大约50 - 75%的ATP 是由脂肪氧化产生的乙酰辅酶A(CoA)产生的。 尽管心肌似乎更优先选择利用脂肪酸氧化来产生ATP ，但当对可供利用的底物不管是葡萄糖还是脂肪酸无可挑选时，心脏着有快速响应和调整的能力。这种底物所致代谢调整的动态平衡被称作“代谢灵活性”，代谢灵活性是正常健康心脏的独特属性。然而在某些情况下，像病理性心肌肥大和扩张性心肌病条件下，这种灵活性受损可能加剧心衰的病理进程。



一个长期存在的概念是,心脏衰竭的发生是因为代谢过程的缺陷——不能产生足量的ATP 来保持离子的平衡和收缩功能。的确，在心衰者的心肌中人们观察到了原本正常的线粒体氧化磷酸化进程确实受到破坏。心脏正常功能所需的ATP 生产受到牵连。在此情景下，心脏主要依赖效能低下的葡萄糖无氧酵解来满足能量需求，到底是代谢灵活性的缺失还是长期的过度依赖无氧糖酵解，在心衰中谁起着主要主要作用现在还不清楚，但是现在已经有多种方式在应用心衰上，它们就是通过提高氧化磷酸化和增强线粒体功能来发挥作用。

AMPK在心肌能量代谢中地位



AMPK被认为是一个在能量平衡调节中起着重要功能的酶，AMPK能够被细胞内ATP 的耗竭所致的代谢压力激活，在心脏中，在AMPK活性升高和脂肪酸氧化增加二者之间存在着紧密的关联，首先激活的AMPK和下游的信号通路促进细胞膜上脂肪酸转运受体（FAT/CD36）的移位（从细胞内生成存储部位转移到细胞膜上），脂肪酸转运至心肌细胞增多。此外，激活后的AMPK通过肉毒棕榈酰CoA转移酶1（CPT1）使更多脂肪酸进入线粒体用于氧化供能，CPT1受丙二酰CoA（ACC，由乙酰CoA羧化酶产生）水平的负性调节，CPT能催化乙酰CoA转化为丙二酰CoA，AMPK能够使乙酰CoA羧化酶磷酸化并导致其功能受抑。因此AMPK的激活可以间接降低丙二酰CoA的水平，增加脂肪酸氧化比率。除了调节脂肪酸的摄入和氧化之外，AMPK在葡萄糖利用上也起着重要的作用，例如：心肌细胞激活的AMPK促进4型葡萄糖载体（GLUT4）向心肌细胞肌纤维膜的移位，促进葡萄糖摄取。AMPK自身也会发生磷酸化并激活磷酸果糖激酶（PFK2），产生2-6二磷酸果糖（葡萄糖无氧酵解的潜在激活剂）。因此激活的AMPK调控着众多的酶，增加心肌细胞能量底物供应，共同的倾向就是增加心肌总能量产生。

有症状的心衰显著降低了患者的生活质量，诊断后1年内死亡率居高不下。在下一两个十年，预言心衰发生率会翻番，基于先前的研究，心衰的发生是宏观致病因素表现在器官功能水平的病理结果，揭示根本具体到心肌细胞水平和分子水平，心衰的发生是心肌能量利用障碍的直接结果，调节心肌的能量平衡被视为心衰治疗的一个新方向，有趣的是，尽管AMPK在调节心肌能量代谢和ATP 平衡具有不可忽视的关键地位，截止现在为止，直接作用于AMPK激活为靶点的潜在的药物还未被充分开发。

原始出处：