Neurology：感染导致认知功能下降？

最近发表于《神经病学》杂志的来自北曼哈顿研究(NOMAS)的新数据显示，暴露于病毒或细菌感染可致认知能力下降。文章主要作者纽约市哥伦比亚大学一研究员Mira Katan博士说，该研究采用的是与血管风险相关的感染负荷（IB）指数，研究提示血管疾病与老年痴呆或许有一些共同点。
Katan博士说，“如果我们能证明感染与认知下降存在因果联系(但本次研究我们没有做该因果关系的论证），那么如果去除这些病原体，我们或许能降低不仅仅是痴呆还有脑卒中的风险，而这将是意义重大的。"
研究概述
NOMAS是一个大型多种族的横断面研究。该研究包括1993年至2001年发生卒中的患者（平均年龄为69岁，65%为女性，58%为西班牙裔）。研究者们用3简易精神状态检查（MMSE）评估患者认知功能的基线水平，之后每年都用调整后的电话回访方式进行认知功能评估（即为TICS-m）。
研究采用感染负荷（IB）指数评估受试者感染情况，该指数是机体暴露于常见病原体时的复合血清学指标，这些常见病原体包括细菌（肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌）和病毒（巨细胞病毒CMV和单纯疱疹病毒HSV的1型和2型）。
该研究发现有高IB指数的患者往往MMSE的得分较低。MMSE得分≤24分较之MMSE＞24分的患者有更大的相关性。这种关联性经过人口及危险因素的校正后仍是如此。在对984位参与者现有数据的亚组分析中，研究者发现，经过APOE基因型的校正后，IB指数与MMSE的关联性仍未改变。
但该研究并没有发现IB指数与随时间变化的认知功能的相关性。Katan博士说，“我们没有看到，患者感染负荷越大，其认知功能随时间就下降得越多。IB指数与患者目前的认知功能损害有关联，但我们未发现其随时间推移后的影响。”她补充说，这可能需要较长时间例如15年之久的随访研究才能揭示其影响。
Katan博士说，对CMV、HSV-1和HSV-2病毒分析表明，病毒能单独影响认知，病毒血清负荷（VSB）指数与MMSE≤24分的关联性大于与MMSE＞24分的关联性。她补充说，因为IB指数是一个累积加权指数，所以要确定是哪一种病毒可能发挥了更重要的作用是不可能的，或许病毒之间就有相互作用。
对于病毒究竟是如何损害大脑的仍然不得而知，尽管Katan博士推测感染可能引发脑血管的慢性炎症，从而导致血管性痴呆。此外，病毒也可能发挥直接的神经毒性作用。不过，她强调要确定其作用机制仍需要更多的基础研究。
Katan博士说，“暴露于感染的负荷一直存在，但其作用在长远的影响可能通过运动改变。”其他研究的证据也表明，体力活动可影响炎症，她补充道，“如果你有较高的感染负荷或在一生中已积累了大量感染，但却一直在运动，或许你能抵消这种类型的炎症。因此习惯能弥补你的弱点。”她强调，她的研究并没有证明两者的因果联系，故此还需要进行干预研究。
相关评论
来自芬兰赫尔辛基大学医学院老年病学医学博士Timo E. Strandberg以及来自美国密歇根大学公共卫生学院社会流行病学与人口健康中心流行病学的Allison E. Aiello博士希望，目前的研究能促进伐昔洛韦应用于阿尔茨海默病（AD）患者的随机对照试验的开展。
Strandberg博士和Aiello博士写到，证明包括AD在内的老年人认知能力下降反映了病毒感染疾病的慢性进展，这或许能成为痴呆研究领域的变革（甚至能赢得诺贝尔奖）。然而，这仍然存在巨大的挑战。”
迄今为止，大多数横断面研究已经阐释了不少不同类型的病毒与痴呆或相关联或相矛盾的证据。他们指出，之前在心脏学领域，开展得如火如荼的关于肺炎衣原体感染可能为动脉粥样硬化病因的大型抗生素临床试验最后宣告失败。而例如，伐昔洛韦在精神分裂症治疗中获得的可喜成果则提示进行该药的试验或许是妥当的，尽管精神分裂症这一群体存在其特殊性。
他们建议，“该研究必须一步步开始。第一步可能是开展一个这样的随机对照试验，在AD患者身上应用足量（可能为3g）和足疗程（6个月或许更久）的伐昔洛韦，来消灭重新激活的疱疹病毒，且需慎重选定一个敏感的研究终点，如阿尔茨海默病评定量表认知分量表。”
他们总结说道，“目前AD试验研究上尚没有抗菌药的注册。尽管如此，这样的研究却是值得一试的，同时编辑们也希望Katan等人的研究以及之前其他团队关于特殊病原体感染导致认知下降和AD的早期开拓性研究，会刺激这方面研究的开展。”
与认知功能相关的拓展阅读：

• Lancet Neurol：胎儿期暴露于抗癫痫药，影响6岁时认知功能
• JAMA Neurol:女性心脏疾病与认知功能障碍相关
• Lancet Neurol：丙戊酸盐暴露与儿童认知功能减退相关
• Arch Neurol：抑郁并不导致认知功能障碍
• DRUG ALCOHOL DEPEN：长期使用同化激素或可破坏大脑空间认知功能
• PCN：精神分裂症认知功能减退的影响因素
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Infectious burden and cognitive function: The Northern Manhattan Study.
OBJECTIVE
We hypothesized that infectious burden (IB), a composite serologic measure of exposure to common pathogens (i.e., Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, cytomegalovirus, and herpes simplex virus 1 and 2) associated with vascular risk in the prospective Northern Manhattan Study (NOMAS), would also be associated with cognition.
METHODS
Cognition was assessed using the Mini-Mental State Examination (MMSE) at enrollment and the modified Telephone Interview for Cognitive Status (TICS-m) at annual follow-up visits. Adjusted linear and logistic regressions were used to measure the association between IB index and MMSE. Generalized estimating equation models were used to evaluate associations with TICS-m and its change over time.
RESULTS
Serologies and cognitive assessments were available in 1,625 participants of the NOMAS cohort. In unadjusted analyses, higher IB index was associated with worse cognition (change per standard deviation [SD] of IB for MMSE was -0.77, p < 0.0001, and for first measurements of TICS-m was -1.89, p < 0.0001). These effects were attenuated after adjusting for risk factors (for MMSE adjusted change per SD of IB = -0.17, p = 0.06, for TICS-m adjusted change per SD IB = -0.68, p < 0.0001). IB was associated with MMSE ≤24 (compared to MMSE >24, adjusted odds ratio 1.26 per SD of IB, 95% confidence interval 1.06-1.51). IB was not associated with cognitive decline over time. The results were similar when IB was limited to viral serologies only.
CONCLUSION
A measure of IB associated with stroke risk and atherosclerosis was independently associated with cognitive performance in this multiethnic cohort. Past infections may contribute to cognitive impairment.