JCEM：作用于胰岛素受体的人单克隆抗体——X358，安全性和耐受性良好
2017-06-17 MedSci MedSci原创
在糖尿病治疗方面，胰岛素分泌功能受损的患者需要一种新颖的改良的治疗模式。传统的单克隆抗体在配体 - 受体结合位点结合，以提供完全活化或类似开关的抑制。然而，受体也有很多位点，称为变构位点，它就像调节开关一样调节配体 - 受体之间相互作用。目前的研究已经发现了胰岛受体三种不同类别的变构抗体，并且他们发挥不同的作用。X358是一个作用于胰岛素受体（INSR）的人源性单克隆抗体，是胰岛素信号转导时的负别
在糖尿病治疗方面，胰岛素分泌功能受损的患者需要一种新颖的改良的治疗模式。传统的单克隆抗体在配体 - 受体结合位点结合，以提供完全活化或类似开关的抑制。然而，受体也有很多位点，称为变构位点，它就像调节开关一样调节配体 - 受体之间相互作用。目前的研究已经发现了胰岛受体三种不同类别的变构抗体，并且他们发挥不同的作用。
X358是一个作用于胰岛素受体（INSR）的人源性单克隆抗体，是胰岛素信号转导时的负别构调节物。它正在被研发用于高胰岛素低血糖治疗。6月发表在JCEM上的一项研究，报告了X358第一次人体临床试验的药代动力学（PK）和药效学（PD）数据。
研究人员设计了一项双盲、安慰剂对照、单剂量递增研究，参与者为29名健康成年男性，被随机分为静脉输注安慰剂或X358，剂量为0.1、0.3、1、 3、6mg或9mg/kg。主要目的是评估X358的安全性和耐受性，次要目标为PK和PD分析。短期胰岛素耐量试验（ITT）是基线和输注3-9mg/kg后的队列。
研究过程过程中没有出现死亡、SAE或因不良反应停药。没有临床重大安全性事件发生。X358的药动学表现出与剂量成正比且半衰期为21天。循环胰岛素水平的剂量依赖性较高，可能与单克隆抗体作用于受体后导致的胰岛素清除率降低有关（胰岛素清除率是X358暴露的敏感生物标志物）。餐后血糖和空腹HOMA-IR值的X358依赖增加，并在较高的剂量水平持续至少1周。在所有短期胰岛素耐量试验队列中，输注X358后葡萄糖降低的斜率明显减小，不包括随着剂量水平的持续时间的增加。
单X358输注治疗的耐受性良好，并在胰岛素敏感性方面导致剂量依赖性降低。X358治疗高胰岛素血症和低血糖状态的临床开发仍在进行中。
原始出处：
Johnson KW, Neale A,et al.ATTENUATION OF INSULIN ACTION BY AN ALLOSTERIC INSULIN RECEPTOR ANTIBODY IN HEALTHY VOLUNTEERS.J Clin Endocrinol Metab. 2017 Jun 9. doi: 10.1210/jc.2017-00822. [Epub ahead of print]
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