Nature子刊：科学家找到可提高小细胞肺癌治疗的蛋白

大约15%的肺癌是小细胞肺癌（SCLC），它生长迅速，通常可对化疗产生抗药性。然而，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的研究人员，对引起这种抗性的机制提出了新的见解，可能会带来改良的疗法。

化学疗法主要是通过介导B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白而发挥作用，这个家族蛋白负责调节细胞死亡。根据它们的功能，这个家族的蛋白能够触发一种被称为细胞凋亡的细胞自杀行为，或者它们能够激活某些阻止细胞凋亡和促进细胞生存的机制。最近，已有研究人员开发出阻断促存活（pro-survival）Bcl-2家族蛋白功能的药物。其中一种药物ABT-737，及其可口服的衍生物ABT-263（目前正在临床试验中进行测试），已被证明能够杀死SCLC细胞，并能潜在地提高影响Bcl-2家族蛋白的化疗效果。然而，ABT-737的效果在多种SCLC细胞中的变化非常大。

最近在《自然》（Nature）杂志旗下子刊 Cell Death & Disease 发表的一项研究中，Massey研究人员Hisashi Harada博士和Geoffrey Krystal博士发现，Noxa蛋白的表达，对于ABT-737的效果至关重要，因为它能够帮助调节MCL-1（另外一个促存活Bcl-2家族蛋白）的功能。通过利用体外培养SCLC细胞进行的试验，研究人员发现，Noxa可将MCL-2招募到线粒体——细胞的动力源，这能使MCL-1降解，并使癌细胞对ABT-737更加敏感。

Massey癌症细胞信号转导研究项目成员、VCU牙科学院Philips口腔和颅面分子生物学研究所助理教授Harada指出：“从本质上讲，我们发现了ABT-737如何发挥作用以及为什么一些小细胞肺癌细胞不受其影响。通过靶定Noxa——它能够分解MCL-1，我们有可能开发出新的小细胞肺癌疗法，并帮助克服对常规化疗的抗性。”

先前有研究表明，Bcl-2促存活蛋白家族成员，如BCL-2和MCL-1，在SCLC中过度表达。然而，直到最近，对这些蛋白在SCLC生物学和治疗抗性中的确切作用仍然知之甚少。当ABT-737被发现时，它能够阻断BCL-2和另外一个促存活蛋白BCL-XL，而不是MCL-1。目前的研究表明，MCL-1的促存活功能是ABT-737多样化效果的原因。

Massey发育治疗学研究项目成员、VCU医学院微生物和免疫学系血液学/肿瘤和姑息治疗部门的内科教授Krystal指出：“既然我们已经发现Noxa和MCL-1是潜在的靶标，那么我们可以更好地定义帮助调节它们表达的机制。着眼未来，我们计划进行更多的研究，进一步确定这些机制，以使小细胞肺癌细胞对ABT-737这样的药物变得更加敏感。”

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