【1】序贯输注CAR19/22 T细胞治疗B细胞恶性肿瘤
抗原逃逸复发已成为CD19靶向治疗后长期疾病控制的主要挑战，而CD19和CD22双重靶向是潜在的解决方案。近日研究人员评估序贯输注抗CD19和抗CD22的双单特异性三代嵌合抗原受体（CAR19/22）-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的效果。
51位急性淋巴细胞白血病患者的微小残留病灶阴性反应率为96.0%。中位随访16.7个月，中位无进展生存期（PFS）为13.6个月，中位总体存活期（OS）为31.0个月。38位非霍奇金淋巴瘤的总体缓解率为72.2%，完全缓解率为50%。中位随访14.4个月，中位PFS为9.9个月。中位OS为18.0个月。
【2】抑制Itpkb可预防和治疗GVHD
肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)对成熟T细胞的激活、分化和保护细胞死亡均至关重要。近日研究人员发生抑制Itpkb信号传导，用以控制移植物抗宿主病(GVHD)。
在两种模型中，诱导Itpkb缺失的小鼠T细胞(Itpkb-/-) 均可缓解急性GVHD，但未消除A20-荧光素酶B细胞淋巴瘤移植物抗白血病(GVL)。一种强效的选择性抑制剂GNF362可改善急性GVHD，还不会削弱GVL抗两种急性髓系白血病系的作用。与FK506相比，GNF362更有选择性地清除供体的同种异体反应性T细胞，而非名义上的抗原反应性T细胞。与上述数据一致，与FK506相比，GNF362的急性GVHD反应较轻，抗MLL-AF9-eGFP细胞的GVL特性更好。在与急性GVHD病理生理不同的慢性GVHD预临床模型上，Itpkb-/-供体T细胞可通过生发中心反应减少闭塞性细支气管炎（BO）多器官系统模型慢性GVHD的活动，从而导致靶器官纤维化。GNF362治疗可减少BO和硬皮病模型的活动性慢性GVHD。
【3】化疗诱导的耐药突变促进ALL复发
近日研究人员对103组确诊ALL复发患者进行了全基因组测序以考察与化疗诱导相关的耐药机制。
研究发现复发特异性的体细胞变异富集在12个与药物反应相关的基因（NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2）上。这些突变在复发极早期的发生率为17%，在复发早期的发生率为65%，在复发完全的发生率为32%。进一步分析发现早期获得复发耐药通常经过两个步骤，先是持续的克隆在初始治疗中存活下来，然后在后续治疗中获得真正的耐药突变。相反，极早期复发是由已存在的抗性克隆引起的。两个新型的复发特异性的突变特征，其中一种是基于体外药物暴露实验的硫基嘌呤治疗引起的，在复发的早期和晚期都有存在，但在2540例不同类型癌症的诊断样本中和129例非ALL复发样本中没有发现。新型突变特征见于27%的复发性ALLs，可解释46%的NT5C2、PRPS1、NR3C1和TP53基因上的获得性耐药突变。
【4】SIK抑制剂YKL-05-099可抑制AML进展
转录因子是白血病治疗的重要靶点，既往研究中采用基因编辑筛选发现盐诱导激酶3（SIK）参与过表达系TF MEF2C的急性髓系白血病（AML）细胞系的生长。随后研究人员又证实SIK3通过直接磷酸化组蛋白脱乙酰酶4（HDAC4，MEF2C的一种抑制性辅因子）维持MEF2C的功能。近日研究人员评估了SIK抑制剂YKL-05-099对AML模型的治疗效果。
遗传靶向SIK3或MEF2C可选择性的抑制转化造血细胞在体内/外的生长。用YKL-05-099处理细胞可获得了类似的表型，导致表达MEF2C的AML细胞的细胞周期阻滞，并发生凋亡。表观遗传组分析显示，YKL-05-099通过改变HDAC4的磷酸化状态和核定位，迅速抑制MEF2C功能。研究人员通过SIK3的守门等位基因发现YKL-05-099的抗增殖作用是通过靶向抑制SIK3激酶活性实现的。
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