科普：关于I型干扰素与感染性疾病
2015-01-26 佚名 生物谷
人体产生的已知的干扰素共有13种（小鼠中有14种）分为三大家族：I型，II型，III型。I型干扰素以IFN-α与IFN-β为主由先天性免疫细胞分泌；II型干扰素即IFN-γ，主要由活化后的T细胞分泌产生；III型干扰素为几种IFN-λ，其已知的分布与功能都比较有限。 I型干扰素的产生：I型干扰素是参与抗病毒免疫的重要效应分子。它的产生主要由先天性免疫细胞（主要是巨噬细胞）表面或内
人体产生的已知的干扰素共有13种（小鼠中有14种）分为三大家族：I型，II型，III型。I型干扰素以IFN-α与IFN-β为主由先天性免疫细胞分泌；II型干扰素即IFN-γ，主要由活化后的T细胞分泌产生；III型干扰素为几种IFN-λ，其已知的分布与功能都比较有限。
I型干扰素的产生：I型干扰素是参与抗病毒免疫的重要效应分子。它的产生主要由先天性免疫细胞（主要是巨噬细胞）表面或内部受体（Toll like receptor，NOD like receptor，RIG-I receptor，cGAS等）接触到病毒特异性的抗原物质（DNA,RNA），然后通过胞内的信号分子传递（MAVS，STING，TBK，IKK等），最终激活转录因子IRF3/7从而启动I型干扰素基因的表达。
I型干扰素的信号传递：I型干扰素是分泌型蛋白，它们的受体是一类位于细胞膜上的异源二聚体（由IFNR1与IFNR2两个亚基组成）。配体受体的结合后会激活下游的蛋白激酶JAK1与TYK2，激酶活化后会激活胞浆内的转录因子STAT1与STAT2，俩者聚合进入细胞核内协助IRF9转录下游的一些效应基因。
I型干扰素的抗病毒免疫保护效应：1、体外研究普遍证明，IFN通过促进下游一些ISG（IFN stimulated gene）的表达，从而达到一致病毒复制的能力。这些基因包括MX1，PKR，OAS，IFITM，APOBEC1，TRIM等。2、同样，体内试验也证明：当小鼠缺失IFNR1/2时，对疱疹病毒，生里基森林病毒，豆苗病毒，脑膜炎病毒等感染失去抵抗能力。以最受关注的免疫缺陷病毒为例：通过对恒河猴进行SIV感染（相当于HIV），发现在阻断IFN信号通路后，病毒库容积增大，CD4+T细胞加速减少，加速了艾滋病的感染效率。如果此时向恒河猴体内注射重组I型干扰素则会提高抗病毒基因的表达并抑制病毒的系统性感染。然而，持续的给药则会使宿主"脱敏"，抗病毒基因的表达量随之下降，艾滋病随即继续加速恶化。说明I型干扰素的表达时间与剂量是十分关键的。3、一些研究发现I型干扰素能够促进树突状细胞的活化，提高细胞表面MHC-II与辅助刺激因子CD80，CD86的表达，从而增强其抗原呈递的能力。另外，一些研究认为I型干扰素可以直接作用于CD4+与CD8+T细胞以及B细胞，提高它们的活化水平。
I型干扰素的负面效应：然而，最近的一些研究发现I型干扰素可能会导致病毒感染中的免疫抑制以及炎症反应，从而使疾病发生恶化。在SIV感染猿猴的模型中，研究发现强烈的I型干扰素反应在病情恶化的动物体内比较常见，而病情稳定的动物体内I型干扰素的表达量相对较低。进一步研究发现，I型干扰素会引起细胞表达TRAIL（一类细胞凋亡受体），从而引起细胞的死亡。免疫细胞的死亡则会促进病毒的复制与感染。另外，在急性感染中，I型干扰素的过量表达会引起细胞的凋亡与组织的损伤，触发炎症反应，从而使疾病发生恶化。
此外，I型干扰素在抗细菌及抗真菌感染中也有一些正面与负面的效应，因为不太重要，所以不再赘述。
综上，我们了解了I型干扰素的产生机制与作用机制，以及其在抗病毒免疫过程中的主要作用于负面影响。希望这些信息能够帮助我们开发抗病毒感染的I型干扰素药物。
原始出处
Finlay McNab,Katrin Mayer-Barber, Alan Sher, Andreas Wack & Anne O'Garra.Type I interferons in infectious disease.Nature Reviews Immunology .2015
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The type II IFN family consists of a single gene product, IFNγ, that is predominantly produced by T cells and natural killer (NK) cells, and can act on a broad range of cell types that express the IFNγ receptor (IFNγR)2. 2型干扰素还会由自然杀伤细胞分泌。
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