读书报告 | 晚期NSCLC免疫治疗周期数与生存的关系

导读

免疫治疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）取得卓越的疗效，那免疫治疗成功见效之后，到底用多久才能停药？需不需要无限期用药？

Keynote010和Keynote024的5年随访报告中，83%和82%的患者在完成帕博利珠单抗后仍存活3年，其中48%和46%没有疾病进展或后续治疗。此外，对于疾病进展并再次使用帕博利珠单抗的患者，两项研究中分别为81%和83%从再挑战中获益。Checkmate153研究中，接受1年纳武利尤单抗治疗后无疾病进展后停药与继续纳武利尤单抗治疗的患者相比，停药组的PFS和OS明显缩短。在1年组中，病情进展并再次接受ICIs挑战的患者中，只有36%的患者在随访13.5个月后存活。在继续治疗组中，治疗相关不良事件发生率更高（48% vs 26.4%）；因此在免疫治疗停药问题上，还存在许多争议。

本研究通过回顾性队列研究，探讨了免疫治疗持续时间与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）总生存期（OS）之间的关联，观察到：ICIs治疗2年后，停止ICIs治疗和继续ICIs治疗两组之间的OS无统计学差异。这项研究结果为倾向于“晚期NSCLC患者免疫治疗可以在持续2年后停止”的观点提供了新的循证医学证据（JAMA Oncol.2023 Aug 1;9(8):1075-1082.doi: 0.1001/jamaoncol.2023）。

研究背景

免疫治疗到底用多久才能停药？需不需要无限期用药？

Keynote010和Keynote024的5年随访报告中，83%和82%的患者在完成帕博利珠单抗后仍存活3年，其中48%和46%没有疾病进展或后续治疗。此外，对于疾病进展并再次使用帕博利珠单抗的患者，两项研究中分别为81%和83%从再挑战中获益；

Checkmate153研究中，接受1年纳武利尤单抗治疗后无疾病进展后停药与继续纳武利尤单抗治疗的患者相比，停药组的PFS和OS明显缩短。在1年组中，病情进展并再次接受ICIs挑战的患者中，只有36%的患者在随访13.5个月后存活；在继续治疗组中，治疗相关不良事件发生率更高（48%vs26.4%）；

因此在免疫治疗停药问题上，还存在许多争议。

探索目的

假设ICIs治疗2年后，无疾病进展患者停止ICIs治疗和继续ICIs治疗两组之间的OS没有差异；评估两组患者的治疗持续时间与OS的相关性。

入组患者情况

2016-2021年诊断为晚期NSCLC、驱动基因阴性、一线接受免疫治疗、免疫治疗时间≥700天且无病情进展的患者；

继续随访至760天，期间疾病进展、死亡、失访的排除；

总入组706例患者（113例停止ICI治疗；593例继续ICI治疗）

数据截止时间为2022/8/31。

入组基线特征

研究结果

两组患者的生存率曲线图：停药组和继续治疗组的生存曲线无分离，OS无统计学差异；

COX回归未经多因素调整的分析（HR=1.26）和经多因素调整后分析（HR=1.33），两组患者死亡风险没有显著差异。

A、从治疗开始后无疾病进展或死亡期间停止ICI治疗的累计发生率；

B、11例出现疾病进展的患者，从停止一线治疗到开始二线治疗的mPFS为7.4m（1.8- 26.9m）,  免疫再挑战（8例为单药再挑战、3例为联合治疗）后PFS2为8.1m。

结论及研究意义

一、这项回顾性队列研究结果提示：ICIs治疗2年后，停止ICIs治疗和继续ICIs治疗两组之间的OS无统计学差异；

二、本研究结果对转移性NSCLC患者的临床管理具有指导意义：

• 2年后停止ICI治疗似乎不会影响生存结果；

• 停止ICI治疗后疾病进展也可能从ICI的再挑战中获益； 

• 这项研究结果为倾向于“晚期NSCLC患者免疫治疗可以在持续2年后停止”的观点提供了新的循证医学证据。

局限性

尽管对基线变量进行了调整，但其他因素仍然可能会影响研究结果；

停止治疗组中在760天后随后迅速进展的这部分患者未排除在外，可能影像研究结果；

本研究仅限定了免疫治疗持续时间的一个临床常用的2年切点；没有评估停止治疗的其他时间点来证明“免疫治疗多久是足够的？”

本研究仅在晚期NSCLC进行统计分析，是否可以拓展到其他实体瘤免疫治疗中？

长期使用ICIs是否带来超过其临床获益的不良反应？如何识别适宜早期停止或延长ICIs治疗时间的患者？免疫治疗最佳持续时间？

免疫治疗的临床实践“灵活化”与“个体化”仍为最高准则。