ADA 2016：利拉鲁肽新近进展精华荟萃

2016年6月10~14日，第76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会在新奥尔良隆重举行。对LEADER研究结果的期待使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽备受瞩目；此外，本届ADA年会还以壁报形式发表了多项利拉鲁肽最新临床研究，涉及内容广泛，包括利拉鲁肽对2型糖尿病（T2DM）患者肾脏生理功能的影响、从DPP-4抑制剂转换为利拉鲁肽治疗在超重1型糖尿病（T1DM）患者和既往妊娠糖尿病的超重女性中的应用探索等。现将精华内容摘编如下，与读者共享。

利拉鲁肽对肾功能正常T2DM患者的肾脏生理功能无影响

荷兰研究者Lennart Tonneijck等报道了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，探索了肠促胰素类药物对T2DM患者肾脏生理功能的长期作用。55例肾功能正常的T2DM患者随机分为三组，分别接受利拉鲁肽1.8 mg Qd（n=19）或西格列汀100 mg Qd（n=19）或安慰剂（n=17）治疗12周。主要终点指标肾小球滤过率（GFR）应用金标准--菊粉清除率法来测定，肾有效血浆流量（ERPF）通过对氨基马尿酸清除率法来测定；计算滤过分数（FF）和肾有效血管阻力（ERVR）；应用Gomez公式估算肾小球静水压力（PGLO）、入球小动脉阻力（RA）和出球小动脉阻力（RE）。其他评估指标包括肾小管功能、肾损害标志物（尿蛋白等）、HbA1c、体重和血压。

患者基线年龄为63±7岁，体重指数（BMI）为31.8±4.1 kg/m2，GFR为83±16 ml/min/1.73 m2。结果发现，12周后，与安慰剂相比，利拉鲁肽和西格列汀对GFR、ERPF、FF、ERVR、PGLO、RA和RE均无影响；对肾小管功能或肾损害标志物也无明显影响。利拉鲁肽降低HbA1c的幅度显著优于西格列汀（14±2 mmol/mol vs. 9±2 mmol/mol，P=0.001）。仅利拉鲁肽有降低体重的趋势（-1.7±0.9 kg，P=0.091），并可显著降低收缩压（-14±4 mm Hg，P=0.001）。

简评

这是首项探讨肠促胰素类药物对T2DM患者肾脏生理功能长期影响的临床试验。该研究证实，利拉鲁肽治疗肾功能正常的肥胖T2DM患者，在有效降糖同时不影响其肾脏生理功能，且可明显降低血压。

肾功能快速下降的T2DM患者：严格限盐与利拉鲁肽治疗可延缓肾病进展

糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因。肾功能快速下降可在数月之内导致肾衰竭，而对此应如何预防一直是个临床挑战。高盐摄入是糖尿病患者肾脏和心血管并发症的潜在危险因素。在日本，公众钠摄入量高于西方国家，而钠摄入过多可加速T2DM患者肾功能不全的进展。日本研究者Takenori Sakai等曾证实严格限盐的强化支持治疗可预防糖尿病肾病2期患者尿蛋白的增加，也证明了利拉鲁肽可延缓T2DM患者糖尿病肾病的进展。为进一步证实在严格限盐的同时应用利拉鲁肽治疗对肾功能快速下降的T2DM患者是否具有保护作用，特开展此项新研究。

研究共入选112例肾功能快速下降的糖尿病患者，其中男性53例，女性59例。肾功能快速下降定义为每年eGFR持续下降速度＞5 ml/min/1.73 m2。通过对每例患者eGFR值进行线性回归分析来确定eGFR的年下降速率。观察期为1年。强化支持治疗包括限制饮食中盐的摄入量（＜9 g/日）、患者教育和生活方式指导。结果发现，包括限盐在内的强化支持治疗和利拉鲁肽治疗可使患者eGFR下降速率显著降低，从每年17.2±9.2 ml/min/1.73 m2降至4.11±9.4 ml/min/1.73 m2（P＜0.001）。

简评

该研究结果为治疗肾功能快速下降的糖尿病肾病提供了一种延缓肾病进展的新思路，也从另一个角度证实了利拉鲁肽在治疗T2DM患者同时具有卓越的肾脏安全性，甚至可带来肾脏获益。

Lira-SWITCH研究事后亚组分析：西格列汀转换为利拉鲁肽安全有效

Lira-SWITCH是一项多国家、多中心、随机、双盲、活性对照临床试验，在二甲双胍联合西格列汀降糖疗效欠佳的T2DM患者中进行，比较将西格列汀转换为利拉鲁肽与维持原治疗方案之间的有效性和安全性。患者入选前接受二甲双胍联合西格列汀100 mg/d治疗至少90天，入选后按1:1比例随机分为两组：在保留二甲双胍基础上将西格列汀转换为利拉鲁肽1.8 mg（n=203）或继续西格列汀治疗（n=204），共治疗26周。根据基线BMI，患者分为BMI＜30 kg/m2或≥30 kg/m2两个亚组。美国研究者Timothy S. Bailey等报道了Lira-SWITCH研究针对不同体重亚组的事后分析结果。

结果显示，26周时，与维持原方案二甲双胍联合西格列汀相比，由西格列汀转换为利拉鲁肽治疗的患者在以下方面更具优势：

① HbA1c水平更低：在BMI＜30 kg/m2亚组分别为7.73%和7.08%，估计的治疗差异（ETD）为-0.66（95%CI：-0.99 ~ -0.32，P=0.0001），在BMI≥30 kg/m2亚组分别为7.65%和7.07%（ETD -0.58，95%CI：-0.86 ~ -0.30，P＜0.0001）；

② 体重更低：在BMI＜30 kg/m2亚组分别为87.87 kg和86.63 kg（ETD -1.24，95%CI：-2.31 ~ -0.18，P=0.0221），在BMI≥30 kg/m2亚组分别为88.22 kg和86.50 kg（ETD -1.71，95%CI：-2.60 ~ -0.82，P=0.0002）；

③ 空腹血糖降幅更大：在BMI＜30 kg/m2亚组分别为-10.47 mg/dl和-26.28 mg/dl（ETD -15.82，95%CI：-27.01 ~ -4.62，P=0.0058），在BMI≥30 kg/m2亚组分别为-11.25 mg/dl和-34.16 mg/dl（ETD -22.91，95%CI：-32.33 ~ -13.49，P＜0.0001）。

两组安全性和耐受性相似。不同BMI亚组之间除空腹血糖的ETD具有显著性差异外（P=0.024），其他参数ETD均无显著性差异（P＞0.05）。

简评

该研究结果表明，对于二甲双胍联合西格列汀疗效欠佳的T2DM患者，无论其基线BMI状态如何，将西格列汀转换为利拉鲁肽均可更显著降低HbA1c和减轻体重，且不增加不良事件风险。

利拉鲁肽改善超重T1DM患者的体脂分布

加拿大研究者Marie-Christine Dube等探索了利拉鲁肽对超重T1DM患者脂肪分布以及相关代谢参数的影响。该双盲研究纳入15例超重的T1DM患者，在基础-餐时胰岛素基础上分别联合利拉鲁肽或安慰剂治疗24周。结果显示，利拉鲁肽组患者脂肪分布的所有指标均有显著改善：BMI从30.5±0.9 kg/m2降至28.5±1.0 kg/m2（P＜0.001）；腰围和臀围分别缩小约3 cm（P＜0.05）；皮褶厚度从220±45 mm降至176±12 mm（P＜0.0001）；体脂百分比从33.2±1.6%降至31.3±1.8%（P＜0.05）；总体脂肪组织和皮下脂肪组织均显著减少（P＜0.0005），内脏脂肪组织的减少达到统计学显著性临界值（P=0.057）。利拉鲁肽降低内脏脂肪组织与胰岛素敏感性改善相关。每日基础胰岛素剂量从70.9±10.9 U减至66.7±11.9 U（P＜0.05），餐时胰岛素剂量从39.3±5.8 U减至34.6±5.4 U（P＜0.01）。

简评

该研究结果提示，对于超重的T1DM患者，在基础-餐时胰岛素基础上联合利拉鲁肽治疗24周可显著改善体脂分布，并减少胰岛素用量。尚需开展长期研究来进一步评估GLP-1受体激动剂对T1DM患者肥胖及脂肪分布的影响。

有妊娠糖尿病史的超重女性：利拉鲁肽可降低体重、改善代谢参数

妊娠糖尿病以及产后体重增加均是发生糖尿病的危险因素。本届ADA年会上报道了2项新研究，探索了利拉鲁肽在有妊娠糖尿病史的超重女性中的应用价值。

美国研究者Karen Elkind-Hirsch等进行的研究中，纳入近12个月内曾患妊娠糖尿病并伴产后代谢异常的超重女性95例，随机接受二甲双胍2000 mg联合利拉鲁肽1.8 mg或二甲双胍联合安慰剂治疗36周。其中，68%的受试者完成了随访。结果显示，两种治疗方案均可改善BMI、腰围、IGI/HOMA；但二甲双胍联合利拉鲁肽降低BMI更有效（P=0.018），而且只有二甲双胍联合利拉鲁肽可显著改善TG/HDL比例（P＜0.03）、平均血糖水平（P＜0.03）、基于OGTT的胰岛素敏感指数（ISOGTT）（P＜0.03）和口服处理指数（IS-SI）（P＜0.035）。

简评

该结果提示，二甲双胍联合利拉鲁肽较二甲双胍单药可更有效减重、改善胰岛功能以及改善血脂谱。

丹麦研究者Signe Foghsgaard等则进行了一项随机、安慰剂对照研究，在有妊娠糖尿病病史的超重女性中探索利拉鲁肽早期干预对T2DM高危人群糖代谢的影响。入选的104例患者随机接受利拉鲁肽1.8 mg（n=49）或安慰剂（n=55）治疗，疗程为1年。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者治疗1年后空腹血糖水平显著更低（P=0.01），葡萄糖耐量显著更优（P＜0.0001）。同时，利拉鲁肽组患者空腹血糖（P=0.0003）和HbA1c水平（P=0.02）均较基线显著下降，葡萄糖耐量较基线显著改善（P＜0.0001），而安慰剂组以上指标均无显著改变。

简评

该研究表明，利拉鲁肽治疗有妊娠糖尿病史的超重女性可显著改善其空腹血糖、HbA1c以及糖耐量。

结语

2016年会公布的新研究证实，利拉鲁肽在有效降糖的同时具有良好的肾脏安全性：对于肾功能正常的T2DM患者，利拉鲁肽不影响其肾脏生理功能；对于肾功能快速下降的T2DM患者，严格限盐联合利拉鲁肽可显著延缓肾病进展。对于二甲双胍联合西格列汀疗效欠佳者，将西格列汀转换为利拉鲁肽是一种有效且安全的治疗方案。而新研究对于利拉鲁肽在超重T1DM患者以及既往有妊娠糖尿病史的超重女性中的探索也为其将来更多临床应用拓宽了思路。

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