ASCO：奥拉帕尼可延缓BRCA相关的转移性乳腺癌进展 ——PARP抑制剂有望在乳腺癌治疗中扮演重要角色
2017-06-05 佚名 肿瘤资讯
LBA-4:奥拉帕尼可延缓BRCA相关的转移性乳腺癌进展 ——PARP抑制剂有望在乳腺癌治疗中扮演重要角色
ASCO观点
ASCO主席Daniel F. Hayes评论道：“这一众所期待的研究显示，这种新的治疗模式将显着改善BRCA阳性乳腺癌患者的预后。值得一提的是，目前我们不仅可以基于乳腺癌的基因学改变进行靶向治疗，同时也能靶向治疗驱动乳腺癌发病的遗传学因素。
这一入组了300多例患者的III期临床研究的数据显示，奥拉帕尼可能成为乳腺癌新的治疗药物。相比于标准化疗，晚期BRCA相关的乳腺癌，接受口服奥拉帕尼治疗可以降低42%的进展风险，延缓疾病进展长达3个月。
研究者感言
主要研究者，来自纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Mark E. Robson教授谈道：这是第一个研究显示BRCA突变的乳腺癌，PARP抑制剂对比标准治疗，显着提高治疗疗效。三阴性乳腺癌（TNBC）是一类很难治疗，且常见于年轻女性患者的癌症，我们非常激动的看到PAPR抑制剂在遗传胚系BRCA突变的TNBC中显示出较好的疗效。这一研究提供了非常重要的关键证据：即特定DNA损伤修复通路缺陷的乳腺癌，对靶向相关修复蛋白的治疗非常敏感。
约3%的乳腺癌患者有遗传的BRCA1和BRCA2突变，这一基因变异降低了细胞对损伤DNA的修复能力。奥拉帕尼可以阻断细胞内其他的DNA修复通路，PARP1和PARP2。合并BRCA突变的癌细胞，由于DNA修复能力的缺陷，对靶向PARP治疗非常敏感。奥拉帕尼目前已经获得FDA批准治疗BRCA相关的卵巢癌。
研究简介
研究入组了遗传性BRCA突变的HR+或三阴性转移性乳腺癌患者。研究没有入组HER2阳性的乳腺癌，因为这类患者目前有非常有效的靶向治疗。所有患者至少接受过两线化疗，HR+的乳腺癌患者接受过激素治疗。共随机了302例患者，2：1分配接受口服奥拉帕尼治疗或标准化疗（卡培他滨，长春瑞滨或艾瑞布林），用药直至患者进展或出现严重的毒副作用。
主要发现
奥拉帕尼治疗组中，约60%的患者观察到肿瘤缩小，而化疗组中仅为29%。中位随访14个月，奥拉帕尼对比化疗可以降低42%的疾病进展风险。奥拉帕尼组和化疗组的中位至疾病进展时间分别位7个月和4.2个月。在疾病进展后，研究者继续随访，观察至肿瘤二次恶化的时间。至第二次进展时间，奥拉帕尼组较化疗组更长，这说明在停止奥拉帕尼治疗后，肿瘤没有出现停药反跳。目前患者的总生存数据还不成熟，无法确定奥拉帕尼在PFS上延长能否转化为生存的获益。
奥拉帕尼最常见的副作用为恶心和贫血，化疗组中白细胞降低、贫血、乏力和手足综合症更常见。严重不良事件发生率，奥拉帕尼组低于化疗组，分别为37%和50%。仅5%的患者因为奥拉帕尼的毒副作用而停药。奥拉帕尼组的生活质量显着更高。
Robson教授认为，如果奥拉帕尼能用在转移性乳腺癌的更前线治疗，效果会更好。它能够维持患者的生活质量，延缓患者接受静脉化疗的时间，从而避免化疗所致的脱发和白细胞降低等副作用。
对下一步研究的启示
由于这一研究的样本量较小，目前无法确立哪一类的患者能从奥拉帕尼治疗中获得最大获益。这是PARP抑制剂用于乳腺癌治疗的4个III期临床研究中，第一个汇报结果的。后续需要进行更多的研究，评估奥拉帕尼在铂类为基础化疗耐药的患者中的疗效（铂类是这类患者的标准方案，但本研究没有包括），以及奥拉帕尼耐药后的患者，再接受铂类为基础的化疗的疗效。
摘要
Abstract LBA4：OlympiAD：III期临床研究奥拉帕尼单药对比化疗用于HER2阴性且伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的转移性乳腺癌
背景
研究显示，口服的PARP抑制剂奥拉帕尼用于HER-伴gBRCAm的转移性有较好的疗效。OlympiAD是一个随机，开放的III期研究，评估奥拉帕尼对比标准单药化疗（化疗方案由研究者选择）用于HER2-伴gBRCAm的mBC患者的疗效和安全性。
方法
入组了年龄≥18岁，HER2-的mBC（HR+或TNBC），患者有gBRCAm。患者既往接受了≤2线化疗，随机2：1接受奥拉帕尼（300mg，口服，bid）或研究者选择的单药化疗（21天为1个周，化疗方案为卡培他滨2500mg／m2，口服，第1-14天；或长春瑞滨30 mg／m2，静脉用药，第1天和第8天；或艾瑞布林1.4 mg／m2，静脉用药，第1天和第8天）。持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为独立评估委员会（BICR）评价的无进展生存期（PFS）。
结果
302例患者参与随机，中位年龄为44岁，50%的TNBC；71%的患者既往接受过挽救化疗；28%的患者使用过铂类。205例患者接受奥拉帕尼治疗，91例患者接受化疗（6例随机到化疗组的患者没有接受治疗）。目前77%的患者已经达到了研究事件终点，BICR评价的奥拉帕尼组的PFS显着优于化疗组（HR 0.58； 95% CI 0.43， 0.80； P= 0.0009； 7.0m vs 4.2m）。研究者评价的至二次进展时间，奥拉帕尼组亦显着更长（HR 0.57； 95% CI 0.40， 0.83）。奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。≥3级不良事件（AE）发生率，奥拉帕尼组和化疗组分别为36.6%和50.5%，因AE导致停药的患者比例分别为4.9%和7。7%。对比基线和不同时点的生活质量评价，奥拉帕尼组更优（与化疗组的差值7.5； 95% CI 2.48， 12.44； P= 0.0035）。
结论
在HER2-伴gBRCAm的mBC中，对比标准化疗，奥拉帕尼单药能显着延长PFS，PFS的获益有非常重要的临床意义。奥拉帕尼的安全性与既往研究报道之一。此外在第一次进展后，奥拉帕尼的疗效能持续存在，且能改善患者的生活质量。
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