打破肿瘤生命封印的五种最佳治疗技术
2017-03-09 医生科研助手 解螺旋
肿瘤就像一把达摩克利斯之剑，时刻威胁着人类的生命安全，让人寝不能安。尽管肿瘤真面目在目前已经露出了冰山一角，但是针对肿瘤的治疗依然处于万里长征的第一步。而现阶段这五种尖端治疗手段无疑成为了发现肿瘤的“阿克琉斯之踵”的神兵利器，成为了打破肿瘤生命封印的重磅大锤！1、精准医学：解读基因的故事“精准医学”这个概念自奥巴马提出后，很快就风靡全球。但目前科研者们普遍认为，要真正实现抗肿瘤的精准医疗并非易
肿瘤就像一把达摩克利斯之剑，时刻威胁着人类的生命安全，让人寝不能安。尽管肿瘤真面目在目前已经露出了冰山一角，但是针对肿瘤的治疗依然处于万里长征的第一步。而现阶段这五种尖端治疗手段无疑成为了发现肿瘤的“阿克琉斯之踵”的神兵利器，成为了打破肿瘤生命封印的重磅大锤！
1、精准医学：解读基因的故事
“精准医学”这个概念自奥巴马提出后，很快就风靡全球。但目前科研者们普遍认为，要真正实现抗肿瘤的精准医疗并非易事，这是因为狡猾的肿瘤为了躲避医学治疗，可谓是花样百出：要么伪装、要么突变，总能于绝处逢生，简直让人防不胜防。可科研者仍没有放弃，仍在努力地挖掘出精准医学的全部潜力。
纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK）的科学家们正通过孜孜不断的努力将精准医学的承诺延伸到各种患癌（无论常见肿瘤或是罕见肿瘤）人群。例如，MSK病理学家正在使用一种强大的MSK-IMPACT TM的肿瘤DNA测序法来指导晚期肿瘤患者的治疗。另外，MSK研究人员正在完善一种适用于临床研究的basket trials（篮子试验），可依据患者肿瘤中的突变基因来帮助医生更快地向更多的患者提供精确的药物选择，进而改善患者的生活质量。
2、检查点抑制剂，触发免疫防御
通常免疫系统之所以对体内的肿瘤细胞睁一只眼闭一只眼，无论怎样刺激都没反应，原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车，让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。而目前最有名两个刹车系统是：CTLA-4和PD-1/PD-L1，他们在被肿瘤细胞盗用后，就对免疫系统进行打压甚至摧毁，因此，要释放免疫系统的活力，就要这些检查点给封闭掉。
而检查点抑制剂抗PD-1药物nivolumab和抗CTLA-4药物ipilimumab自问世后，便显着增强了免疫T细胞的抗癌能力，并实现了在一些高度晚期黑色素瘤患者中完全消除癌症的效果。另外，Nivolumab已被批准用于肺癌和肾癌的治疗，另一种抗PD-1药物pembrolizumab也被批准用于肺癌。尽管这些疗法并非在所有肿瘤患者中都起作用，但确是攻克肿瘤史上一项里程碑式的进展。
3、调教T细胞，化身强悍的抗癌斗士
正所谓，以己之矛，攻彼之盾。改造患者自身T细胞以更好地攻击肿瘤细胞的CAR-T免疫疗法一如从天而降的侠客一般在抗癌江湖中掀起了巨大波澜。因其在复发性B细胞急性淋巴细胞白血病和一些其它血液癌症的显着疗效，以及在治疗实体瘤的潜在能力，曾一度将CAR-T疗法推上治疗肿瘤的明星技术。
但CAR-T疗法的发展也并非一帆风顺，与之相随的一些副作用如细胞因子风暴以及治疗实体瘤的瓶颈使得2016年间临床实验中频发“车祸”，因而也动摇着人们对CAR-T的信心。而不死心的科研者们为了实现对T细胞的再调教，绝招频出，各显神通，如通用性CAR的研发、结合CRISPR打造2.0版的CAR-T技术或通过分子开关对CAR-T细胞进行精准的控制等。16年底，NEJM杂志报道的CAR-T首次消灭实体瘤——胶质母细胞瘤也再次使得免疫疗法迎来新曙光！
4、表观遗传学照亮抗癌之路
长期以来，对付肿瘤无外乎是通过手术切除或核/化学武器（放化疗）进行简单粗暴的处理。但这些方法经常杀敌一千自损八百，且治标不治本，肿瘤细胞卷土重来是常有的事儿。那么除了对其靶向摧毁外，有没有一种能将误入歧途的肿瘤细胞浪子拉回正途的方法呢？而表观遗传学作为拨动基因开关的隐形之手，可根据外部因素而“开启”或“监禁”肿瘤细胞中的基因中的“沉默者”或“捣蛋鬼”，使得肿瘤细胞回归正途。
MSK在临床试验中开发了许多针对调节细胞中表观遗传没的新药物，不仅不会破坏癌细胞，反而将其拉回至正常生长和发育的路径上，比如药物AG-221，已经被用于急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征的临床试验中；截止2015年9月，该药在AML复发性且对治疗有抗性的159名患者中显示出了38％的阳性反应率。
5、移除潜在威胁：肿瘤转移
肿瘤转移对癌症患者而言无疑是雪上加霜，因为肿瘤细胞一旦转移，其检测分离、治疗就变得非常困难，存活率太低，使得患者陷入一种“山穷水尽”的境界。然而，时至今日科学家们已经揭开了肿瘤转移的神秘面纱，并确定了外泌体就是肿瘤细胞转移的先锋部队。
2014年，MSK的科学家们发现许多类型的转移性肿瘤细胞都具有粘附血管的显着趋势，且能劫持正常细胞及其附近生长的组织，促使它们支持癌症扩散，因而也已经研发一些作用于特定类型血细胞的药物来减缓小鼠的乳腺-脑转移或阻断胶质母细胞瘤脑肿瘤的进展。
肿瘤治疗的前沿进展
1）Cell：神经元可以促进肿瘤生长及转移！
斯坦福大学的一份最新研究认为肿瘤细胞（如脑癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌等）也可以操纵神经元来帮助自己生长，因而研究者认为干扰或抑制与肿瘤相关的特异神经信号通路可能是一种潜在的新型抗癌疗法。但迄今为止科学家们仅仅调研了神经元细胞在一系列肿瘤中的作用，目前他们正在研究涉及肿瘤细胞-神经元关系的详细分子通路。
参考文献：Humsa Venkatesh， Michelle Monje.Neuronal activity in ontogeny and oncology.Trends in Cancer, February 2017, Vol. 3, No. 2
2）Nature：癌症微环境自噬可促进肿瘤生长
文章的作者认为相比于健康的细胞，癌细胞在整个生长过程期间需要额外的能量来补充它们的能量消耗。当癌细胞周围的健康细胞将蛋白降解为氨基酸时，这些癌细胞将摄取这些氨基酸进行生长。通常健康细胞是通过自噬过程来降解蛋白释放氨基酸，因而研究者认为抑制周围细胞的自噬过程并结合常规癌症治疗药物可成为一种新的癌症治疗方法。
参考文献：Nadja S. Katheder,Rojyar Khezri,Fergal O’Farrel,et al.Microenvironmental autophagy promotes tumour growth.Nature 541, 417–420 (19 January 2017) doi:10.1038/nature20815
3）Science：狂犬病毒或成为精准治疗脑癌的“神器”
韩国成均馆大学学者将黄金颗粒嵌入纳米棒（黄金颗粒可吸收激光产热来杀死肿瘤细胞），并在其周围包裹狂犬病毒表面蛋白。而后将该颗粒注入到患脑瘤的小鼠体内，在红外线激光照射后可达到50℃，进而对纳米颗粒周围癌组织产生热效应。但是也有研究者认为该纳米颗粒疗法具有一些副作用：缺乏特异性（杀死肿瘤细胞同时也可杀死健康细胞），颗粒可能会在肝脏里聚集且需要长时间才能清除。
4）Molecular Cell：另一肿瘤杀死好蛋白“叛变”了
免疫组织的组织修复作用可刺激损伤组织新细胞的生长，可为受损组织带来营养和氧气。而肿瘤组织之所以能伪装为损伤组织，是因为它高表达了一种TRAIL蛋白，并传递一种炎性伤口修复信号，欺骗免疫细胞对其进行修复。讽刺的是，TRAIL也可作为死亡配体，来传递细胞死亡的信号。
参考文献：Conor M. Henry and Seamus J. Martin1.Caspase-8 Acts in a Non-enzymatic Role as a Scaffold for Assembly ofa Pro-inflammatory “FADDosome” Complex upon TRAIL.Molecular Cell,Volume 65, Issue 4, 16 February 2017, Pages 715–729.e5
5）Nature：ecDNA，肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首
本文研究者首次对117位病人肿瘤细胞系、8个非癌性人类细胞样本和10个永生非癌细胞系中染色体外DNA（ecDNA）的水平进行量化，并发现ecDNA几乎从未在正常细胞中检测到，而40％的多种癌症类型和近90％来自患者的脑部肿瘤异种移植模型含有ecDNA，且ecDNA水平在肿瘤内的变化很大。
另外，他们还发现当癌基因在ecDNA而不是在染色体上扩增时，肿瘤趋近于多样化或异质性更强，使得它们能够更快速地达到并维持较高的癌症促进基因水平。
参考文献：Kristen M. Turner,Viraj Deshpande,Doruk Beyter,et al.Extra chromosomal oncogene amplification drives tumour evolution andgenetic heterogeneity.Nature 543, 122–125 (02 March 2017) doi:10.1038/nature21356
6）Cancer Discovery：首次揭示一些肿瘤对免疫治疗无反应的原因
UCLA的科学家最近发现肿瘤中携带JAK1或者JAK2基因突变的癌症病人对免疫治疗药物派姆单抗几乎无反应，因为JAK1/2可以防止癌细胞被T细胞识别或者接受T细胞发出的停止生长的信号。
参考文献： Daniel Sanghoon Shin, Jesse M. Zaretsky, Helena Escuin-Ordinas,et al.Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations.Cancer Discovery,DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1223 Published February 2017
┃相关视频课程推荐：
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
