Nature：清除僵尸细胞，保持青春活力
2017-10-31 孙学军 科学网
虽然人人都没有办法避免衰老和死亡，但这只是现实和过去的情况，并不能代表人类未来不可以实现永生。因为任何程序化过程都存在修改程序的可能，衰老是一个典型的程序化过程，只要我们能掌握了这种过程，就具有调控和逆转的策略，因此抗衰老或逆转衰老具有逻辑的可能性。在抗衰老领域，过去的研究策略是用药物分子去干预整个身体，先后发现热量限制、白藜芦醇、雷帕霉素、二甲双胍等著名抗衰老工具和分子。最近在抗衰老领域，清除衰
虽然人人都没有办法避免衰老和死亡，但这只是现实和过去的情况，并不能代表人类未来不可以实现永生。因为任何程序化过程都存在修改程序的可能，衰老是一个典型的程序化过程，只要我们能掌握了这种过程，就具有调控和逆转的策略，因此抗衰老或逆转衰老具有逻辑的可能性。在抗衰老领域，过去的研究策略是用药物分子去干预整个身体，先后发现热量限制、白藜芦醇、雷帕霉素、二甲双胍等著名抗衰老工具和分子。最近在抗衰老领域，清除衰老的僵尸细胞异军突起，被认为是抗衰老和治疗某些衰老相关疾病的重要可行策略。
人类一直都有长生不老或延缓衰老的梦想，也从来也没有实现过，随着生命科学的进步，虽然长生不老不太可能，但延缓衰老的梦想越来越接近实现。
细胞在停止分裂前会经历一个衰老期。这段时间它们既不死亡，也不正常分裂繁殖，而是像僵尸一样不断制造出破坏分子，攻击和杀死附近的健康细胞。学界推测，这种特性是为了防止细胞繁殖失控和癌症的扩散而存在的。免疫系统虽然能够清除掉这些衰老细胞，但往往不彻底。结果人体内衰老细胞随年龄增长越积越多，特别是在皮肤脂肪、骨骼肌肉以及眼部，这不仅是引发人类各种老年病的罪魁祸首，也是衰老本身的重要原因。
也就是说，身体器官衰老的本质原因是存在僵尸细胞，如果能选择性把僵尸细胞去除，将有可能实现抗衰老的目的。最近10多年的研究发现，这种策略确实可以产生作用，并启动了一轮清除僵尸细胞的抗衰老研究浪潮。梅奥诊所的贾恩·范·德尔森曾经说，发现这种抗衰老的策略属于偶然。2000年他正在研究癌症，建立了一种基因工程肿瘤小鼠，奇怪的是这种小鼠没有长出预期的肿瘤，但出现非常明显的早衰。3个月大的小鼠皮肤变薄，患有白内障的眼睛目光呆滞。这种迅速老化的小鼠体内出现大量奇怪的“僵尸”细胞，这些细胞不再继续分裂，但也不死亡。这一现象让范·德尔森和同事想到，如果设法把这些细胞杀死，能不能让这些动物重返青春？2011年发表的论文证明，消除这些“僵尸”细胞能延缓动物衰老，这一研究引发了一系列后续研究结果。7年来，许多实验证实，衰老细胞积聚在器官老化，消除他们可以减轻，甚至防止某些衰老相关疾病。最近几年，先后发现清除小鼠衰老细胞可使动物重新焕发活力，毛发密度和肾功能都有所改善。研究还发现能缓解肺疾病，修复损伤的软骨组织。2016年的研究发现，清除小鼠衰老细胞能延长普通衰老小鼠的寿命。
Jennifer Elisseeff是约翰霍普金斯大学生物医学工程师，她的团队发现清除小鼠衰老细胞能修复损伤的软骨组织。她说，仅仅清除衰老细胞，就能刺激新组织生长。这一过程启动了组织自然修复机制。
清除小鼠衰老细胞抗衰老策略是衰老细胞研究领域的重大转折。衰老细胞是一种非分裂细胞类型，当细胞启动了衰老过程，就会停止复制，开始喷出几百种蛋白质，撬开抗死亡通路。几乎所有细胞都会走上这条道路。一个细胞开始衰老，便是走进了它生命的黄昏，未及死亡，却也不像巅峰时期那样会分裂。
生物科技和制药公司都争相测试一类称为“senolytics”的药物，senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毁（-lytic）”的组合，期待它能逆转，或至少止住年龄带来的损伤。Van Deursen是旧金山Unity Biotechnology公司联合创始人，他们计划在两年半内开展多项临床试验，用这种药物治疗骨关节炎、眼病及肺疾病。
梅奥老年医学专家James Kirkland也参与了2011年的研究，他正在谨慎地启动几项小型概念验证试验，用几种年龄相关性疾病给这些药小试牛刀。他说：“我都失眠了，因为这些药在大鼠小鼠上表现太给力，但放到人身上总会碰壁。” 还没有任何能对人类产生作用长生不老药。另外，延长健康机体寿命的研究，几乎不可能拿到临床试验的资助。从概念上讲，“老化”是有点模糊的。美国FDA也没把衰老定义为异常健康状态，自然也没有必要进行衰老的治疗。Unity公司总裁Ned David说，如果有什么试验能够提高人类的效能，就需要极力研发相关治疗方法，更好地理解衰老基本进程。研究这个进程的学者都紧紧盯着。纽约爱因斯坦医学院衰老研究所主任Nir Barzilai说，Senolytics绝对已经准备好进入临床试验了。“我现在觉得senolytics是马上就要问世的药物，在老年人中能起作用，甚至要不了几年。”
阴云密布的领域
1961年，根据体外培养细胞无法永久分裂的特征，微生物学家LeonardHayflick 和Paul Moorhead创造了“衰老”（senescence）一词。他们说衰老这代表老化的细胞层面改变，但那时极少有关于衰老的研究。Hayflick回忆当时人们还说他观察这玩意真傻。细胞衰老的思路随后被冷落了几十年。
尽管许多细胞会自己死掉，但所有能分裂的体细胞都可能走到衰老这一步。西班牙巴塞罗纳生物医学研究所Manuel Serrano对衰老研究了25年，他说，相当长一段时间内，人们对这些衰老细胞只是好奇。“我们不确定它是否在干什么重要的事。”除了不会复制外，衰老细胞还是有代谢活性，通常还都在行使基本的细胞功能。
21世纪头几年，对衰老简单理解是，一种通过阻止受损细胞生长以抑制肿瘤机制。目前更重视的是，在发育与疾病过程中，衰老是怎么发生的。现在已经知道，当一个细胞发生突变或损伤，通常会停止分裂，避免将这些损害传给子代细胞。在胎盘或胚胎中也存在衰老细胞，它们的作用是引导临时结构形成，直到被其他细胞清除。
不久有了新发现，加州诺瓦托的巴克衰老研究所的分子生物学家Judith Campisi称之为衰老的“阴暗面”。2008年，包括Campisi在内的3个小组先后发现，衰老细胞会吐出一大堆分子——包括细胞活素、生长因子和蛋白酶——影响邻近细胞，并激起局部炎症。
Campisi将这种活动描述为细胞的衰老相关性分泌表型（SASP）。在一份近期未发表研究中，Campisi鉴定了几百种SASP相关蛋白。
Serrano说，在年轻健康组织中，这样的分泌可能是一种修复过程，受损细胞激起邻近组织的修复机制，并释放一些危难信号，让免疫系统来清除自己。
然而在某个时刻，衰老细胞开始堆积，这个过程与许多疾病有关，比如骨关节炎，还有动脉粥样硬化。没有人能确定这个时刻具体什么时候发生、为什么要发生。有研究称，一段时间后，免疫系统开始不再处理这些衰老了。
令人吃惊的是，衰老细胞在各种组织中有些许差异。它们会分泌不同的细胞因子，表达不同的胞外蛋白，还用不同策略来避免死亡。这令人难以置信的多样性给实验室检测及观察衰老细胞带来了极大挑战。Campisi说，“关于衰老细胞，没有什么是确定的。完全没有。”
事实上，就连不分裂这个定义特征都不是板上钉钉的。爱因斯坦医学院的药学家Hayley McDaid说，化疗后，细胞要花2周时间才进入衰老，过后可能又要恢复成增殖、癌性状态。今年一项大型合作项目支持了这个学说，在小鼠皮肤癌及乳腺癌模型中，化疗后马上清除衰老细胞，可抑制癌症的扩散。
缺乏普遍特征则很难给衰老细胞建立档案。Deursen说，研究者们要使用大量标记物在组织中寻找衰老细胞，使这项工作变得费钱费力。如果有一个通用衰老细胞分子标记物就好了，可研究者们还不知道要标记哪个蛋白，或鉴定哪个反应过程。
Campisi补充道：“要下注的话，我押我们永远找不到一个衰老特异性标志物，赌上一瓶好酒。”
不过今年早些时候，有一个组找到了在组织中给这些细胞计数的方法。以色列雷霍沃特威兹曼科学院Valery Krizhanovsky等在大鼠肿瘤及老化组织中给衰老分子标志物染色，成像并分析其数量。Krizhanovsky说，“这比我们预期能找到的细胞多一点。”在年轻小鼠中，任意指定器官内能找到的衰老细胞都不超过1%。但在2岁的小鼠中，某些器官里最多可达20%的细胞是衰老的。
不过这团阴云还是有一道银闪闪的光边：它们可能难找，但杀死这些细胞并不是那么困难。
衰老研究的出路
2011年11月，David在一次3小时飞行途中读到了van Deursen和Kirkland刚发表的文章，正是清除这些僵尸细胞。他读了一遍又一遍。这个想法真是“简单又美好”，他回忆起来说，近乎诗意。David不愧是个雷厉风行的生物技术企业家，飞机一落地他就打通了van Deursen的电话，72小时内就说服他来面谈建立一家抗老化公司的事宜。
Kirkland，还有他那些加州桑福德伯纳姆医学研究所的同事，最初尝试用高通量筛查办法来快速鉴定一种能杀死衰老细胞复合物。不过他们发现，一种药是在影响分裂的还是不分裂的细胞，又是极难明确的一件事。多次失败后，他们走上另一条路。
衰老细胞依赖于某种保护机制，使自己保持“不死”状态，于是Kirkland与佛罗里达州斯克里普斯研究所Laura Niedernhofer等合作。他们找到了6个信号通路能阻止细胞死亡，衰老细胞激活它们，便存活下来。所以，接下来只需要找到一种复合物能扰乱这些通路，就可以实现目标。2015年初，这个团队找到第一种senolytic，是一种FDA批准的化疗药达沙替尼，达沙替尼可清除衰老的人脂肪前体细胞。还有一种作为保健食品的植物提取物Quercetin（槲皮素），能靶向衰老内皮细胞。两者联合比单独使用效果更好，能在小鼠中缓解多种年龄相关性疾病。10个月后，阿肯色州大学医学院Daohong Zhou等找到了另外一种senolytic复合物，现在被称为navitoclax，能抑制BCL-2家族的2种蛋白，这些蛋白通常有助于细胞存活，抑制这些分子可以启动细胞死亡过程。几周后，Krikland和Krizhanovsky的实验室分别报告了相似的发现。
现在，文献报道的senolytics已有14种，包括小分子，抗体，以及今年3月报道的一种肽，能激活一种细胞死亡通路，并使老年小鼠的毛发恢复光泽，体能也变好。现在情况是，每种senolytic能杀死一种衰老细胞。于是想要搞定不同年龄相关性疾病，就要准备一个药罐子。Niedernhofer说，“这有点难办。可能每种衰老细胞都各有一套保护自己的办法，我们得弄出个复方才能全歼它们。”
Unity公司维护着一个大型档案，记录哪种衰老细胞对应哪种疾病；某几类指定细胞有哪些独特的疾病，怎么开发利用这些豁口；为一种特定组织生产正确的药物，有什么化合物是必须的。David说，无疑要为不同疾病开发不同的药物。“在完美世界中，你不需要这样做。悲摧的是，生物学不是这样的世界。”尽管有诸多挑战，senolytic药物还是有些品质富有魅力。衰老细胞可能只需要定期清除，比如一年一次，就能预防或延缓疾病，所以可能只有一小段时间需要备药。这种“打一炮就跑”的给药方式也许可以减少发生副作用的概率，人们也可在身体状态良好时使用。Unity公司计划将这些复合物直接注射到病变组织中，比如骨关节炎时的膝关节，或年龄相关性黄斑变性时做球后注射。
不像癌症只要有一个细胞活下来就能滋生一个新肿瘤，没必要把组织中所有衰老细胞都清除。小鼠研究提示，清除其中大部分就够了。最后，senolytic药物只会清除已经衰老细胞，不阻止将来再形成这类细胞，也就是说衰老还会在体内继续干着它抑制肿瘤的老本行。这些好处并不能让每个人都确信senolytics的力量。Hayflick现在依然坚信，衰老是势不可挡的生物进程，通过清除衰老细胞不能逆转。Hayflick说。“从人类有史以来，便努力干预老化进程，现在我们还是所知无几，真正干预老化依然只是梦想。”Senolytics粉丝则更乐观些，最新研究成果在鼓舞士气。去年，vanDeursen的实验室在超高龄小鼠上试验时得到了出人意料的结果，清除普通老化的小鼠体内的衰老细胞，也能延缓年龄相关性器官退变，包括肾脏和心脏。还有，要对全世界的抗衰老狂热者说，它延长了实验动物的中位寿命达25%。
小鼠研究成功带起了七八家公司，Kirkland估计说。在梅奥，已有一项临床试验展开了，测试达沙替尼与槲皮素结合治疗慢性肾疾病。Kirkland计划试验其他senolytics药物治疗不同年龄相关性疾病。他说，“我们想在这些试验中看看多种药剂，观察多种疾病。”
David说，如果清除人体衰老细胞对年龄相关性疾病确有改善，研究者们就会致力于创造更多抗老化疗法。此时此刻研究者们还强调，完成恰当的人体安全性测试前，任何个人都不要自己尝试这些药物。在啮齿类动物中，senolytic类药物发现具有延迟伤口愈合的副作用。“这就是非常危险的，”Kirkland说。
Van Deursen说，继续回答基础生物学问题就是这类研究最有力的成功。“只有如此我们才能理解衰老的真正意义，以及怎样才能有智慧地干预它。”
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