精准与规范并行，医保落地铺就惠民之路
2017-11-28 佚名 肿瘤资讯
肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤首位，其5年生存率较低。近年来，肿瘤治疗逐渐从对“症”治疗转变为对“基因”治疗，从经验医学到循证医学，肿瘤精准治疗已成大势所趋。目前，EGFR-TKI靶向治疗已经成为EGFR突变阳性NSCLC 患者临床治疗的重要手段。2017年10月起，以易瑞沙为代表的一批分子靶向药物进入国家医保目录。并在广州落地执行，靶向药物的应用范围和获益范围扩大，这对我国的肺癌精准化治疗有什么
肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤首位，其5年生存率较低。近年来，肿瘤治疗逐渐从对“症”治疗转变为对“基因”治疗，从经验医学到循证医学，肿瘤精准治疗已成大势所趋。目前，EGFR-TKI靶向治疗已经成为EGFR突变阳性NSCLC 患者临床治疗的重要手段。2017年10月起，以易瑞沙为代表的一批分子靶向药物进入国家医保目录。并在广州落地执行，靶向药物的应用范围和获益范围扩大，这对我国的肺癌精准化治疗有什么影响，应该如何推行规范化治疗，近期肺癌治疗领域有哪些热点？针对这些问题肿瘤资讯有幸邀请到南方医院的蔡开灿教授、南方医科大学附属珠江医院的汪森明教授、广州医科大学附属第一医院的周承志教授、广州医科大学附属肿瘤医院的赵建教授、南方医科大学附属珠江医院医院的闫玉生教授来给大家解读一下。
肿瘤资讯：尊敬的蔡教授，首先请您点评一下WCLC提到的肺癌术后靶向治疗最新进展。
蔡开灿教授：主持人好，肿瘤资讯的各位同道大家下午好。今年WCLC大会上关于术后辅助靶向治疗的研究引起了广泛关注。术后辅助靶向治疗之所以一直牵动着研究者的心，主要有以下两方面问题：1、以IPASS研究为首的一系列研究证实了一线靶向治疗对伴有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌疗效显着，但对术后辅助治疗，靶向治疗是否同样有效？2.R0切除术后患者能否通过靶向治疗达到治愈的目的？在ADJUVANT研究和EVAN研究结果出来之前，这两个问题尚没有答案。既往西方国家也有一些术后辅助靶向治疗的研究，但都以失败而告终。
在前人的研究基础之上一些研究者总结了以往的经验教训，继续砥砺前行。相对BR19和RADIANT两项研究，ADJUVANT研究纳入的是EGFR突变阳性患者，而且排除了术后辅助治疗获益有限的IB期的患者及无淋巴结转移患者。同时，将TKI与术后辅助化疗进行头对头的比较。当时该试验想做成一个全球的临床试验，然而讨论过程中受到美国专家的反对，其认为应该是标准治疗之后给予EGFR-TKI，亚洲地区则意见非常一致，因此欧美跟亚洲出现了非常对立的观点，无法达成共识，所以该临床试验从全球变成亚太地区为主的试验。亚洲地区又分为日本（IMPACT研究）和中国独立完成，希望未来两个临床能够互相印证结果。
ADJUVANT研究纳入的是 II-IIIA (N1-N2) 期 、携带对 EGFR-TKI 敏感的 19 外显子缺失和 21 外显子 L858R 点突变的NSCLC患者，比较辅助吉非替尼对比标准化疗（长春瑞滨/顺铂）的疗效。从最终结果来看，该研究达到了主要研究终点（DFS）。与化疗治疗组相比，吉非替尼组患者DFS延长了10.7个月，肿瘤复发风险下降40%，3年DFS率在吉非替尼治疗组也得到显着提高。
EVAN研究纳入的是IIIA期NSCLC患者（具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变 ；ECOG 评分 0～1分；R0切除）术后随机分为两组：试验组患者每日口服厄洛替尼，对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期。从公布的结果来看ITT人群中，厄洛替尼组治疗组两年DFS率显着提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，厄洛替尼组患者DFS也较NP组显着延长（42.41个月vs 20.96个月）。
上述两项研究结果告诉我们：EGFR-TKI在术后辅助治疗中效果很好，但要对患者加以选择。相信在不久的将来应该会写入指南和规范中。
肿瘤资讯：汪主任你好，请您给我们介绍一下在WCLC上面，EGFR-TKI耐药的治疗有什么进展？
汪森明教授：2017 WCLC大会内容非常丰富，其中肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗是热议的话题，有关EGFR-TKI耐药问题也是这次大会的重要讨论对象。关于EGFR耐药主要分为两部分：1.原发耐药；2.继发耐药。原发耐药研究的并不多，但临床上比较常见，大部分与复合突变相关。出现原发耐药的患者用EGFR-TKI治疗获益不多，可能需要更换为化疗或化疗+靶向治疗的联合应用。
目前研究比较多的是继发耐药，EGFR突变NSCLC患者用EGFR-TKI大约1年左右即会出现耐药，大约60%的耐药患者是因为出现了EGFR T790M耐药基因突变，约20%是因为出现了旁路激活，很少一部分患者会转化为小细胞肺癌。出现耐药后仍需再次活检确认突变基因，如果是T790M突变，则可以选择三代EGFR-TKI，也就是奥希替尼泰瑞沙治疗。用泰瑞沙治疗效果显着，最近在ESMO大会上公布的FLAURA研究结果表明，与标准治疗相比，一线口服奥希替尼显着延长EGFR敏感突变（ Ex19del/L858R）的进展期（局部晚期或转移性）NSCLC患者的PFS（18.9个月vs10.2个月）。除了T790M突变外，可能还有一些旁路被激活导致耐药，例如C-MET扩增等，现在研究发现部分T790M突变患者可能同时合并有其他肿瘤驱动基因改变，如果出现这种情况，单用沙泰瑞莎效果可能不够，所以需要采用联合靶向治疗，使用泰瑞沙加上对c-Met扩增有一定效果的药物。
肿瘤资讯：首先请您点评一下WCLC上肺癌治疗的新进展，比如说液体活检的评价和前景？
周承志教授：液体活检近年来一直备受关注，今年WCLC大会上也有很多关于液体活检的新进展，其中王洁教授牵头的前瞻性BENEFIT研究备受瞩目，该研究采用 ddPCR检测血浆ctDNA 中是够有EGFR基因突变，探索ctDNA EGFR突变阳性的NSCLC患者接受一线易瑞沙治疗的疗效。研究结果显示，ddPCR检测的ctDNA EGFR突变阳性指导的一线易瑞沙治疗的ORR为72.1%，中位PFS为9.5个月。该结果与既往IPASS、WJTOG3405等组织EGFR突变基础上的一线EFGR-TKI治疗研究基本一致。
另外在该研究中同时利用NGS技术分析了基线外周血中多基因的差异。结果显示携带有除EGFR突变之外的驱动基因变异（如MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET or ROS1）和/或抑癌基因变异（TP53、RB1、and PTEN）患者预后较差，这与临床观察到的现象一致。同时液体活检可以在影像学进展前预知哪部分患者长期获益，这样临床医生就可以提前做准备，我觉得这些研究结果都是非常有意义的。
赵建教授：液体活检目前还不能作为诊断标准，仍需做病理组织活检，但它可以作为补充。可以把液体活检作为靶向治疗的疗效预测手段，动态预测和评估治疗的效果。我认为液体活检作为评价疗效和预后具有非常大的优势，可能是未来发展的一个方向，与组织病理检查相互结合可能会相得益彰。
肿瘤资讯：关于WCLC上，ALK治疗这一通路的进展，您有什么心得？
赵建教授：我国目前已经上市的ALK抑制剂只有克唑替尼，在临床中我们观察到它和其他TKI一样，都会出现耐药，国外已经有二代、三代的ALK抑制剂，国内的相关临床研究也在开展，希望这部分研究能为克唑替尼耐药的患者带来好消息。
肿瘤资讯：请问目前肺癌靶向的治疗现状是怎样的？
闫玉生教授：近几年肺癌的靶向治疗如火如荼，开展的研究也非常多，确实也给患者带来了很多好处。靶向药物具有毒副作用小、服药方便等特点，患者可以在家中服用，且疗效远强于化疗，所以靶向治疗也是目前临床研究的主要热点。目前针对肺癌治疗的临床研究在不断深入，给临床医生带来很多启发，我们也会按临床研究的循证医学证据来对患者进行治疗。例如，对于EGFR突变的肺癌患者，EGFR-TKI治疗效果非常好，所以对于新诊断肺癌患者，建议做突变基因检查，从而通过基因突变的情况更精准的治疗这部分患者。
关于肺癌靶向治疗主要有以下四个方面：1、对于晚期不能手术患者，找准靶点后可规范化进行靶向治疗，疗效也很好；2、对于术后患者，最近的研究结果显示：术后Ⅱ期-ⅢA期、有淋巴结转移的患者，术后接受靶向治疗PFS明显优于化疗，毒副作用也较小，这对术后辅助靶向治疗提供了很好的循证医学证据。3、至于诱导靶向治疗，也就是在手术前进行全身化疗加或不加胸部放疗，目前还没有循证医学证据，相关的临床研究正在开展；4、另外关于肺癌联合治疗方面，特别是对于晚期伴有EGFR突变患者，化疗+靶向药物联合治疗的疗效明显好于单纯化疗，甚至比单纯靶向治疗效果也要好。
肿瘤资讯：靶向药物进入医保之后，如何规范化治疗？
蔡开灿教授：我国靶向药物进入医保时间基本是与全球同步的。以往对靶向药物的使用确实存在一些不规范的地方，例如未做基因突变前就开始使用了，现在这种情况已经基本没有，从事肿瘤领域的学者也逐渐在规范。
靶向药物进入医保后肯定会惠及到更多的患者，没有进入医保前这些药都比较贵，有需要的患者可能会因为经济原因吃不起，于是我国有慈善机构介入，使有的病人能够吃上，现在进入医保之后，慈善机构也仍在做，患者可能每月仅需1000多块钱就能用上这些药，甚至比化疗费用更低，惠及的患者也会越来越多，相信靶向药物给中国肺癌患者带来的获益是巨大的。
汪森明教授：10月份以后大多数针对肺癌的靶向药物都进入了医保，进入医保后虽然可以惠及更多的患者，但首先应该规范化使用。以前部分医生可能会不加选择的给患者用分子靶向药物，这种做法显然是错误的，因为有大约1/3患者是没有驱动基因改变的，选择靶向药物治疗效果同样很差。所以在强调组织病理学类型外，还要做分子病理类型，也就是要确定驱动基因改变，这样才能做到规范化、个体化治疗。
闫玉生教授：国家医保政策的推动对普通老百姓来说肯定是件好事情。靶向药物进入医保后，患者及家属的经济负担大大减轻了，以前用不起的“贵族”靶向药物也成了便宜的“平民药”。与此同时，各级医院及医生应不断强化肺癌规范化治疗意识，更加严谨，一定要对病人做靶点的检测，病人也要更好的配合医生，去做基因检测。
另外在用药的过程中也要定期随访和复查，因为靶向药物还是有一定的副作用，定期随访中医生可以处理，其次部分患者可能会耐药。产生耐药后治疗效果会很差，所以在临床实践中我们要求患者每两个月做一次胸部CT和肿瘤指标的检查，有效则可以继续吃，无效则需要及时更换治疗方案。
靶向药物进入医保后虽然价格便宜了，也更方便买药，但希望大家不要乱用，用药前一定要做基因检测。随着更多的TKI药物进入国家医保目录，政府、医院及临床医生应通力合作，切实落实国家政策，保证我国肺癌患者能够从肺癌精准治疗中真正获益，推动肿瘤患者慢性病时代尽早到来！
赵建教授：靶向药物进入医保对老百姓肯定是很大的福音，可以大大减轻经济压力，但一定要规范化治疗。大家知道医保的额度是有限的，现在的状况是不适合用靶向药物的患者也用了，造成了资源浪费，如何把好的资源用在合适的患者身上是目前需要思考的问题。
靶向治疗目前存在两方面的问题：首先是检测不够规范化，由于我国各地区医疗水平的差异，检测水平层次不齐。一些大医院和专科医院基因突变的检出率大约在80%-90%，而有些地方检测率只有20%-30%。靶向治疗肯定是检测优先，如果检测不到基因突变，怎么谈规范化治疗。
另外就是治疗不够规范化，主要表现在以下几个方面：1.治疗前未做基因突变检测，这可能与某些医生认识不足或非专科医生有关；2.本来一线用药的可能变成了二线甚至三线治疗，甚至可能等到疾病进展了才开始治疗。我想最大的就是这两方面的问题。
周承志教授：目前进入医保的靶向药物主要是一代EGFR-TKI，既往由于受经济条件影响，很多患者失去治疗机会，靶向药物进入医保后应该会明显改善这部分患者预后。目前三代EGFR-TKI已经进军一线治疗，FLAURA研究结果显示奥希替尼对比标准一线吉非替尼或厄洛替尼治疗可以显着延长PFS（18.9 vs 10.2个月），降低疾病进展风险，对于一些特殊患者，例如T790M突变、合并脑转移，奥希替尼疗效显着，这部分患者如果经济条件允许，很多专家已经表示可以一线选择奥希替尼治疗。中国目前仍属于发展中国家，经济条件仍是制约患者治疗选择的一个重要因素，我认为一代EGFR-TKI进入医保后，在临床中会被更多的选择应用，当然不排除个别患者一线选择三代EGFR-TKI泰瑞沙治疗。
液体活检不仅可以用于指导用药，未来随着NGS检测技术的不断发展，基于ctDNA的NGS检测将成为研究的热点，为更好的个体化治疗提供可能，这是我的美好愿望和梦想。
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