Cell Stem Cell:长链非编码RNA对大脑发育的作用

加州大学旧金山分校的科学家们新发现了,一度被认为是“垃圾”的一类特殊的DNA在大脑发育过程中发挥重要的作用,并可能参与了一些致命性的神经系统疾病.

他们在小鼠模型中获得的这一发现可能会激起未来科学家们对这些被曾忽视的长链基因组DNA的研究.

图1 在发育的小鼠大脑中,荧光分子追踪了存在的lncRNAs分子以及受它们影响的基因

虽然研究人员已经通过各种基因组项目确定了由基因编码的许多蛋白质的功能,但是大部分的DNA并不属于编码蛋白质的基因.UCSF的科学家们说,随着基因组基因的发现,这些被认为是垃圾DNA的组分一度被科研人员放置一边而忽视掉了.

在这项研究中,UCSF小组研究了名为长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)的分子,它与其他的RNA一样,都是通过相同的方式以DNA为模板产生.

神经外科学副教授Daniel Lim是这篇文章的资深作者,他说：“这些神秘的RNA分子在大脑中的功能才刚刚被发现.”这篇文章的结果被发表在4月11日的Cell Stem Cell杂志上.

文章的第一作者Alexander Ramos进行了大量的计算机分析,建立了细胞内lncRNAs与基因激活之间的联系.

Ramos特别观察了与特定发育途径或某些疾病进展相关的模式.他们发现了88个长链非编码RNAs与一种致命性神经退行性疾病亨廷顿氏舞蹈病之间的联系.另外,他们还发现了这群特殊的长链RNAs与阿尔茨海默病、痉挛、重度抑郁症和各种癌症之间也存在相对较弱的联系.

Lim说：“Alex是该小组中首个提出这一研究思路的人,他做了大量的实验,并将这些结果与实验室正在进行的工作联系了起来.”

LncRNA和mRNA

与mRNA被翻译成蛋白质不同,lncRNA分子不能编码蛋白质.这一现实使科研工作者一度认为它们不会对细胞命运或活动造成任何影响.

而与mRNA相同的是,lncRNA也通过同样的方式由DNA转录而来,它也有独特的核酸序列.

证据显示,lncRNAs可以将结构蛋白质与包含DNA的染色体栓起来,这样就能在不影响遗传密码的情况下间接地影响基因的激活和细胞的生理机能.换句话说,在细胞内,lncRNA分子的作用属于表观遗传学的一部分,它的调控是在基因以外的,不会造成DNA序列的改变.

科学家们重点研究了能产生中枢神经系统中多种细胞类型的大脑细胞.他们发现,这些细胞位于大脑的室下区.在由单基因缺陷导致的亨廷顿氏舞蹈病中,这一大脑区域中的神经元是被破坏了的.

Ramos综合利用了多种可测序和分析DNA/RNA的先进技术来研究染色体上发生的特殊化学改变以及中枢神经系统发现的特殊类型细胞中的lncRNAs.该研究从大约9000个预测的哺乳动物lncRNAs中确定了大约2000个新的lncRNAs.

实际上,研究人员得到的数据远远比这个多,他们也将对这些数据做进一步的探索.UCSF的科学家们制作了一个网站,网站中的内容是公开性的,对lncRNAs在发育和疾病方面的作用感兴趣的其他科研人员也可以通过网站查询到相关数据.

Ramos说：“这里的数据足够几个实验室进行研究了.它对于研究长链非编码RNA、成年大脑中新神经细胞产生、神经干细胞和大脑发育的科研人员来说应该是很有帮助的.”

Integration of Genome-wide Approaches Identifies lncRNAs of Adult Neural Stem Cells and Their Progeny In Vivo

Long noncoding RNAs (lncRNAs) have been described in cell lines and various whole tissues, but lncRNA analysis of development in vivo is limited. Here, we comprehensively analyze lncRNA expression for the adult mouse subventricular zone neural stem cell lineage. We utilize complementary genome-wide techniques including RNA-seq, RNA CaptureSeq, and ChIP-seq to associate specific lncRNAs with neural cell types, developmental processes, and human disease states. By integrating data from chromatin state maps, custom microarrays, and FACS purification of the subventricular zone lineage, we stringently identify lncRNAs with potential roles in adult neurogenesis. shRNA-mediated knockdown of two such lncRNAs, Six3os and Dlx1as, indicate roles for lncRNAs in the glial-neuronal lineage specification of multipotent adult stem cells. Our data and workflow thus provide a uniquely coherent in vivo lncRNA analysis and form the foundation of a user-friendly online resource for the study of lncRNAs in development and disease.

(责任编辑：zengchang)