【盘点】前列腺癌机理研究

2020-06-27 AlexYang MedSci原创

【1】Prostate Cancer P D:去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体丝氨酸81和丝氨酸213位点的磷酸化研究

【1】Prostate Cancer P D:去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体丝氨酸81和丝氨酸213位点的磷酸化研究 

尽管诊断措施和有效治疗的手段有所增加,但仍旧有300000男性死于前列腺癌,突出了对特异性和区分性生物标记的需求。AR磷酸化与去势抵抗性有关,pARser213能够促进转录活性。研究人员假设pARser81和pARser213组合能够减少生存,并能够从双靶向雄激素依赖的和Akt驱使的疾病中受益。

研究人员发现,随着去势抵抗性的发展,pARser81的表达减少,pARser213的表达增加。去势抵抗性pARser81的表达与生存没有相关性,但是pARser213高表达与复发引起的生存减少相关。pARser81和pARser213组合与复发引起的生存减少相关。在LNCaP-AI细胞中,pARser81表达能够被10nM的DHT或者10nM的EGF诱导,pARser213的表达则能够被10nM的EGF诱导。细胞的生存力在10nM的恩杂鲁胺和10nM的BKM120处理后减少。另外,研究人员发现,激素-na?ve肿瘤和去势抵抗性肿瘤之间有8个差异表达基因,pARser213高表达和低表达的去势抵抗性肿瘤中有25个差异表达的基因。

最后,研究人员指出,pARser81和pARser213组合可以作为去势抵抗性疾病的一个新的预后标记,也是前列腺癌的一个潜在的预测和治疗靶标。进一步的研究需要调查同时靶向AR和PI3K/AKT信号的作用。

【2】Cell Death & Disease:ROR2能够抑制前列腺癌的转移 

骨骼是前列腺癌(PCa)最常见的转移位点。类受体酪氨酸激酶孤儿受体2(ROR2)是一种非典型的Wnt受体,在骨骼形态形成、成骨细胞分化和骨形成中发挥重要作用。ROR2在PCa转移中的作用仍旧不清楚。

最近,有研究人员发现,与良性PZ-HPV-7和RWPE-1细胞相比,PCa细胞系ROR2蛋白的表达水平更低。ROR2在PC-3、DU-145或C4-2B PCa细胞中的持续表达能够显著的抑制细胞迁移、浸润和上皮-间质转化(EMT)蛋白。MWA、蛋白免疫印迹和microRNA分析表明ROR2表达的提高能够抑制miR-199a-5p,从而在增加PIAS3的表达。在体外试验和PIAS3表达的上调能够减少AKT2表达和AKT的磷酸化水平,从而抑制PCa细胞迁移和浸润。组织芯片IHC染色和Oncomine数据库分析表明了ROR2的基因和蛋白水平在转移性前列腺肿瘤中要比原发性肿瘤或者临近良性组织要低的多。PCa患者中,低水平的ROR2与不良生存和高的复发率相关。

最后,研究人员指出,ROR2能够通过调控PIAS3-PI3K-AKT2途径抑制PCa的转移。

【3】Nat Commun:2,4-二烯基辅酶A还原酶能够调控治疗抗性前列腺癌的脂质稳态 

尽管雄激素受体(AR)靶向治疗获得了临床上的成功,AR信号的再激活仍旧是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)恶化的主要驱动因子。

最近,有研究人员对长期暴露于多种AR抑制剂(ARI)的LNCaP细胞进行了综合性的无偏分析。研究人员通过蛋白组和代谢组分析发现在ARI抗性细胞中普遍存在获得性代谢表型,并且与糖脂代谢紊乱相关。为了阐释上述表型,研究人员阐释了一系列与ARI抗性相关的蛋白,并突出了线粒体2,4-二烯基-CoA还原酶(DECR1),一种辅助的β-氧化酶,是CRPC中的一个临床相关生物标记。同时,DECR1通过控制饱和脂肪酸和不饱和治丧算的平衡参与了氧化还原稳态。DECR1的敲除能够诱导ER应激反应,并使得CRPC细胞对铁死亡敏感。体内试验中,DECR1缺失能够损伤脂质代谢过程,并减少CRPC肿瘤的生长。

最后,研究人员指出,DECR1在治疗抗性的发展过程中是重要的。

【4】Brit J Cancer:基于4个激肽释放酶标记的预定模型能够改善不良病理和生化复发

一个基于血液中的4个激肽释放酶标记的预定模型(商业上为4Kscore)能够预测活检中格林森等级(GG)3+4或者更高等级的前列腺癌。然而,病理报告中的样品误差和偏差会错过侵袭性疾病。

最近,有研究人员在2002年和2010年之间对2330名男性的前列腺切除术前的冻存血进行了4Kscore测量,并对所有男性的不良手术病理和生化复发(BCR)进行了评估。研究发现,调整了临床预测因子后,4Kscore与不良病理显著相关(OR 1.49; 95%CI 1.32, 1.67; p<0.0001)。增加4Kscore后能够在活检GG3+3和3+4中增加区分能力,AUC变化情况分别为0.672到0.718和0.644到0.659。更高的4Kscore得分与更高的BCR风险相关(HR 1.16, 95%CI 1.06, 1.26; p=0.001)。增加4Kscore能够改善GG3+3中对BCR的预测(C-index 0.630-0.660)。

最后,研究人员指出,4Kscore能够帮助指导临床决定,而不管是否有额外的风险评估。而在GG3+4中证据较弱,仍需进一步的研究。

 



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