Molecular Therapy：治一次管3年！基因编辑展现长效降低胆固醇能力

2020年10月17日，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier获得2020年诺贝尔化学奖，被很多人认为实至名归。这一曾被《科学》（Science）杂志列为2013年年度十大科技进展之一，一直以来受到人们的高度重视的基因组编辑技术CRISPR/Cas9，最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。

随着CRISPR/Cas9基因编辑技术的快速发展，科学家已将眼光望向通过改造基因以实现疾病治疗。例如，之前发表在Science子刊的研究就发现可以通过基因编辑改造脂肪，从而实现减肥效果。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高水平是包括动脉粥样硬化在内的多种心脑血管疾病的危险因素，同时也是二级预防的治疗重点，因此一直被认为是“坏胆固醇”。此外，PCSK9是降低LDL-C的一个重要靶点，目前已经有多款靶向PCSK9的抗体疗法获批上市。

不少公司以及顶尖实验室都在进行相关的研究，旨在通过一次治疗，永久性降低患者的心血管疾病风险。前不久，Verve Therapeutics公司就宣布，其公司的基因编辑疗法VERVE-101，在非人灵长类动物实验中，一次治疗可以在随后至少6个月让血液LDL-C水平得到持久和一致的降低。

最近，由美国宾夕法尼亚大学基因治疗专家团队发表在Molecular therapy杂志上的新研究，通过对PCKS9基因的编辑，实现了基因编辑治疗的两个关键目标：安全性和持久性。研究首次报道，一次性基因编辑可以显著降低动物体内的PCSK9蛋白和LDL-C水平长达3年之久！

研究人员使用了由Precision BioSciences公司开发的ARCUS基因组编辑技术平台。试图确定通过腺相关病毒(AAV)，将靶向PCSK9基因的上述编辑西永递送到非人灵长类动物(NHP)肝脏中，随后进行长达3年的监测。

结果显示，经过治疗的动物表现出循环PCSK9和LDL-c的持续减少，其中PCSK9蛋白水平持续降低了85%，而LDL-C水平持续降低56%。同时PCSK9位点的基因编辑十分稳定，脱靶率低，肝脏组织病理没有发现明显的不良变化。

此外，在3年期间，肝脏细胞已经经历了多次的迭代，这些结果意味着基因编辑对基因组的改变被传递到新一代的肝细胞中，支持PCSK9和LDL-C水平的降低是永久性的。这些研究表明，体内靶向基因破坏发挥了持久的治疗效果，同时并没有发生明显的不良反应，因此结果支持临床转化。

综上，这是一个十分令人欣喜的研究结果——一次性基因编辑可以显著降低动物体内的PCSK9蛋白和LDL-C水平并维持疗效长达3年之久。这一疗法的应用将使广大心血管疾病患者获益。

参考文献：

Long-term Stable Reduction of Low-density Lipoprotein in Nonhuman Primates Following In Vivo Genome Editing of PCSK9. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.02.020