JAMA子刊：唐氏综合征患者白血病临床管理需要制定针对性策略

唐氏综合征(DS)是最常见的遗传疾病之一，每700例活产婴儿中就有1例。在患有DS的儿童中，2.8%被诊断为急性白血病(DS-AL)，包括与唐氏综合征相关的髓性白血病(ML-DS)和急性淋巴母细胞白血病(ALL) ，未患有DS的儿童中这一比例为0.05%。

近日，美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究中心 Anupam Verma 教授在NIH举办的ImpacT21会议上回顾了儿童、青少年和年轻人(AYAs) DS-AL的研究和临床试验，并在 JAMA Oncology 上发表题为Management of Down Syndrome–Associated Leukemias A Review 的综述文章，重点总结了儿童、青少年和年轻人DS-AL的临床表现、目前的治疗方案和最新的生物学见解，强调有必要制定策略，将DS-AL患者纳入临床试验，以改善这些患者的预后。

短暂性骨髓增生异常（TAM）

短暂性骨髓增生异常是一种白血病前期疾病，10%至30%的DS新生儿在出生后3个月内被诊断为此病。它由胎儿肝脏造血过程中巨核细胞的单克隆或寡克隆积累组成。在大多数新生儿中，TAM可自行消退，不需要干预。在长达4年的潜伏期中，约 20%至30%的TAM婴儿继续发展成ML-DS，中位年龄为18个月。

TAM临床表现从无症状到危及生命。虽然大多数新生儿TAM在出生后3个月内自动消退，但早期死亡率为5%至23%，有22%-42%患儿发生严重危及生命症状，可通过早期低剂量阿糖胞苷治疗获得生存益处。但低剂量阿糖胞苷也可能导致相当大的骨髓抑制。尽管低剂量阿糖胞苷降低了与TAM相关的早期死亡率，但它并不能消除患儿进展为ML-DS的风险。体细胞突变与从TAM到ML-DS的进展有关，但预测哪些患者将进展为ML-DS仍然很困难。

唐氏综合征相关的髓性白血病(ML-DS)

0.5%-2%的儿童退行性变性会发展为ML-DS。从白血病前期TAM到ML-DS的进展涉及基因突变，如内聚蛋白复合体基因(STAG2、RAD21、SMC1A、CTCF)、表观遗传修饰因子(KANSL1、EZH2、SUZ12)等的功能获得突变。这些ML-DS的不同分子机制可能最终用于确定ML-DS的预后亚群，并作为治疗靶点。

一项研究证实，12名ML-DS儿童的3年无事件生存率(EFS)为100%，而273名非DS-AML儿童的3年EFS为28% 。DS成髓细胞对化疗药物的敏感性提高，对阿糖胞苷的敏感性提高了10倍。高剂量强化化疗方案最初在非DS型AML患儿中取得了成功，但在ML-DS患儿中却导致了过度的治疗相关死亡率(TRM)。通过逐步降低治疗强度，结合有效的支持性护理措施，TRM成功降低，其5年生存率达到83% - 90%。大剂量阿糖胞苷对于治疗ML-DS仍然是必不可少的。

预防复发而不是减少TRM已成为ML-DS试验设计的新重点。与原发ML-DS患者的良好预后相反，10%至15%的患者难治或复发，预后不佳。在一项研究中，114例标准风险患者中有12例复发，大多数入组后1年内复发，1年内复发率为16.7%。

ML-DS的风险分层仍然缺乏，应扩大对退行性变性和白血病患者进行评估新药的早期试验。考虑到新药物的潜在毒性作用、特征和治疗益处，有必要开展国际合作进行复发和难治性ML-DS的临床试验，并进行相关基因组和功能分析。

唐氏综合征相关急性淋巴母细胞白血病(DS-ALL)

患有退行性痴呆的儿童患ALL的风险增加了20倍，一生中患ALL的风险约为1%。迄今为止最全面的评估关注了常见变异在DS-ALL易感性中的作用。在这项全基因组关联研究中，研究人员分析了542例DS-ALL病例和1192例DS对照，确定了4个具有全基因组意义的易感位点。由于这些基因座也被确定为非DS患儿的ALL易感基因座，研究者进一步进行了个案分析，比较DS-ALL病例和非DS-ALL病例之间易感基因座风险等位基因的频率，发现DS患儿中CDKN2A风险等位基因的外显率增加。

在B系ALL中，复发性体细胞遗传改变的频率在DS和非DS-ALL中明显不同。CRLF2和JAK2突变的重排在DS-ALL中更为常见，尽管它们与DS-ALL的预后明显无关，但它们可能是潜在的治疗靶点。由于复发和TRM的风险增加，患有DS-ALL的儿童和青少年的预后比非DS-ALL的儿童和青少年差。TRM的增加主要是由于感染。

DS-ALL的一线治疗总体上与非DS-ALL相似，除了(1)为缓解DS-ALL患者对甲氨蝶呤的敏感性增加而进行的修改;(2)加强支持性护理(包括住院警惕监测感染、抗菌和抗真菌预防以及适当的及时治疗);(3)化疗中的其他选择性修改，以降低感染风险。

患有退行性痴呆的儿童和青少年的ALL预后差异尤其大，在一些研究中，复发疾病的生存率差达30%，由于TRM增加，EFS和OS的预后都较差。骨髓移植后的预后特别差，主要是由于复发而不是TRM。因此，靶向免疫疗法和细胞疗法的可用性越来越高，为退行性变性和复发性ALL患者带来了特别的希望。由于常规强化补救性治疗方法的预后不佳，可以考虑对这一人群早期使用CAR—T细胞治疗。已有数据表明，患有退行性疾病的患者对免疫治疗的耐受性良好，其疗效和毒性作用与没有退行性退行性疾病的患者相似。

患有DS-ALL的儿童和青少年的结局差异仍然存在，在复发率差异有所减少，TRM差异仍然很大。“轻化疗”方案可能是未来DS-ALL患者试验中考虑的策略，特别是那些具有年龄较大和持续性MRD等不利因素的患者。增加CART细胞的使用也可能是有益的。

考虑到强化化疗已经产生了过多的毒性作用，对于患有退行性痴呆的儿童和青少年，进一步强化标准化疗药物以改善预后是不可行的。免疫治疗方法可能提供实质性的对退行性痴呆患者的益处。过去由于担心毒性作用的增加可能对药物开发产生不利影响，早期试验几乎完全排除了退行性痴呆患者。如今，考虑到药物的预期毒性作用，应该努力在适当的时候允许纳入患者。试验可以设计为在单独的阶层或交错剂量水平上招募DS参与者，以促进纳入并改善这些患者的临床试验和新药的可及性。

在开展包括退行性痴呆患者的临床试验时，要确保有足够的规定来帮助确定认知障碍患者的同意能力，并根据当地指导允许放弃同意。随着老年痴呆症患者预期寿命的增加，这些考虑将变得越来越重要。最近在DS研究方面的一些努力试图提高人们对DS的认识，并为DS患者的临床研究提供建议和指南。这些都会应用于血液恶性疾病领域，将有助于改善DS患儿的临床试验。

远期副作用

期效应研究中的一个挑战是确定适当的比较人群(例如，儿童癌症幸存者与未发展为白血病的DS患者)。患退行性椎体滑移的儿童癌症幸存者更有可能患白内障、听力丧失和甲状腺功能障碍，并有更严重的慢性健康状况。一项针对ML-DS存活者的健康相关生活质量调查没有报告慢性健康状况的发生率。迄今为止，只有一项研究报道了神经心理学结果，与无白血病病史的DS患者相比，DS-ALL患者在几个领域存在缺陷，并且DS-ALL患者的缺陷大于ML-DS。DS-ALL幸存者的晚期效应是一个需要进一步研究的重要领域，因为它们可能在与DS相关的慢性疾病环境中表现出独特的模式。

总之，DS-ALL的最佳临床管理需要特定的分子检测、细致的支持性护理和量身定制的治疗，以减少TRM，同时优化生存。治疗复发性疾病没有标准方法。未来的工作应包括识别预测毒性作用的生物标志物；加强临床和科学合作；通过创新的临床试验设计促进新药的可及性；专门研究治疗的后期效果。

DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.2163