郭艺芳点评：强效降胆固醇：大剂量他汀还是常规剂量他汀联合依折麦布？（IMPROVE-IT研究）

2014年AHA年会期间揭晓了IMPROVE-IT研究结果。近年来，此研究一直受到广泛期待。之所以如此，是因为这项研究或可回答两个至关重要的问题：(1)降胆固醇是硬道理还是他汀是硬道理?已有充分证据显示，应用他汀降低胆固醇水平可以显著降低心血管病患者及其高危人群不良心血管事件的发生率。但应用其他药物降低胆固醇水平是否产生同样的获益尚不清楚。(2)当LDL-C处于较低水平时继续降低其水平可否进一步获益?现行指南推荐，确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者或具有多种心血管危险因素的心血管高危患者降LDL-C的目标值为<1.8mmol/L，但在此基础上进一步降低LDL-C能否使患者更多获益尚不清楚。

IMPROVE-IT研究共纳入18144例急性冠状动脉综合征患者(基线LDL-C为2.46mmol/L)，其中ST段抬高型心肌梗死5192例(基线LDL-C为2.6mmol/L)，非ST段抬高型心肌梗死或不稳定性心绞痛12952例(基线LDL-C为2.4mmol/L)。将受试者随机分为两组，分别予以辛伐他汀(40mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40mg/d)加胆固醇吸收抑制剂依折麦布治疗。辛伐他汀治疗组LDL-C的目标值为<1.8mmol/L，预期辛伐他汀联合依折麦布组患者LDL-C可进一步降低0.4mmol/L(即达到1.4mmol/L)。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点。辛伐他汀组与辛伐他汀/依折麦布组患者中位随访时间分别为6.0与5.9年。

结果显示，随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀/依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为1.8mmol/L(69.5mg/dl)与1.4mmol/L(53.7mg/dl)，主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016)，心肌梗死发生率分别为14.8%与13.1%(p=0.002)，缺血性卒中发生率分别为4.1%与14%(p=0.008)，心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%(p=0.003)。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无显著差异。

        IMPROVE-IT研究结果的意义在于：

1.继SHARP研究之后，再次确立了依折麦布的临床地位;

2.为“降胆固醇是硬道理”的理念提供了更多的临床研究证据，对最新美国成人降胆固醇治疗指南放弃LDL-C目标值的立场以及英国血脂指南中唯他汀独尊的观点形成了挑战;

3.在一定程度上冲击了他汀类药物一枝独秀的局面，对于确诊动脉粥样硬化性心血管病但不耐受、或不愿意接受大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布成为一种合理的选择;

4.由于大剂量他汀治疗可增加不良反应事件的风险，而中小剂量他汀联合依折麦布既能获得显著的降胆固醇效果，又具有良好的安全性与耐受性，因此后者将成为降胆固醇治疗的重要模式之一;

5.现已证实PCSK 9抑制剂具有显著的降胆固醇作用，此项研究结果为PCSK 9抑制剂的研发展示了良好前景;

6.强化了LDL-C的替代终点地位，未来能够显著降低LDL-C水平的降脂药将会更容易获批;

7.现行指南推荐急性冠状动脉综合征患者的LDL-C目标值为<1.8mmol/L。本研究提示将LDL-C进一步降低至1.4mmol/L可使患者更多获益，因此LDL-C的最佳目标值仍待继续探讨;

8.本研究过程中两组患者HDL-C水平无显著差异，提示该指标作为血脂异常干预靶点的可能性进一步降低。

需要指出的是，本研究中两组受试者各有42%的受试者在研究结束前停止试验用药，这对研究结果的可靠性产生一定影响。鉴于本研究所存在的局限性，推侧其结果尚不能对指南产生根本性影响，近期内他汀仍将作为血脂异常治疗以及动脉粥样硬化性心血管疾病防治的主要药物。尽管如此，常规剂量他汀联合依折麦布将会成为更多患者的合理选择。