Nat Rev Immunol：为何老年人对抗癌免疫疗法的耐受性较差

衰老通常与轻微的促炎环境有关。最近，Bouchlaka等研究人员报道称，衰老也能会强化抗癌免疫治疗过程中免疫系统所介导的毒性，因而，同样的疗法在年轻小鼠中能耐受而在老年小鼠中则是致命的。【原文下载】

大部分的抗癌免疫治疗方案都是在2-4个月大的小鼠中进行试验的，就相当于在青少年人群中的效果，然而，最易患癌症的人群反而是中老年。因此，研究人员在16个月大的小鼠中测试了CD40特异性抗体和IL-2治疗方案。令人震惊的是，无论是健康或罹患癌症的这些老年小鼠都在接受2天之内都因多脏器病变而死亡了。这种免疫疗法而导致的死亡同样见于9个月大的小鼠中，而未发生于6个月大小鼠中。

这种免疫疗法大大增加了年老小鼠血液中TNF、IL-6以及干扰素-γ的水平。其循环系统中的促炎因子水平也显著高于年轻小鼠。值得注意的是，即使清除了T细胞或自然杀伤细胞也无法避免年老小鼠体内出现这种免疫疗法所诱导的细胞因子风暴。相反，清除巨噬细胞则能对年老小鼠产生保护作用，避免死亡、肝脏病变以及细胞因子的过量产生。与这些发现相一致的是，由健康人体的巨噬细胞所产生TNF、IL-6水平高低与其年龄具有相关性，这表明衰老会促进巨噬细胞的促炎活性。这可能就导致老年人在接受免疫治疗后的结局不佳。

那么能否通过抑制促炎细胞因子来避免免疫疗法对老年小鼠所造成的致命伤害呢？研究发现，当利用人TNF受体-IgG1融合蛋白（依那西普）与CD40特异性抗议以及IL-2联用后，小鼠的肝损伤减轻、IL-6水平降低了，存活率则升高。更重要的是，肺癌小鼠在接受这种联合疗法后的生存率得到了延长。

因此，衰老相关的促炎环境会使得接受免疫疗法的患者易产生免疫诱导的毒性。研究者认为，应该对TNF抑制剂展开研究，探索其是否能够避免在中老年患者体内由化疗或放疗所产生的免疫介导的毒性。

原文出处：

Maria Papatriantafyllou.Cancer immunotherapy for the elderly.Nature Reviews Immunology 13, 774 (2013) doi:10.1038/nri3557【原文下载】