警惕，药物性肝损伤！PD-1可能会引发的肝衰竭！

药物引起的肝衰竭是欧洲和美国急性肝衰竭的最常见原因，而病毒感染（主要是甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒）是发展中国家急性肝衰竭的主要原因。在许多引起肝衰竭的病例中，最为常见的致病药物是对乙酰氨基酚（扑热息痛）。对于肝衰竭，早期肝移植可能是一个重要的治疗选择，因为只有50%到60%的药物性肝衰竭患者在不进行肝移植的情况下存活。

PD-1抑制剂是最近最为常用的抗癌药物，这些药物最早表现的不良反应是皮疹，其他后期的副作用包括腹泻和结肠炎。但是PD-1抑制剂也会导致肝损伤（用药后的8-12周时间出现）。下面我们通过一个治疗案例来了解PD-1抑制剂导致的肝损伤，这个整体的治疗能给到我们大家什么的启发。

一、药物性肝损伤，不可粗心大意

这是一名51岁的女性病人，因为不明原因的肝病前往门诊就医。6个月之前她被诊断为局部晚期胃癌，对于这个胃癌她使用了6个周期的新辅助治疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、多西紫杉醇）。6个新辅助治疗周期的5个周期医生给加入了PD-1抑制剂纳武利尤单抗。随后她进行了手术治疗。

患者的治疗周期和用药情况

如上图所示，手术之后包含2个周期的化疗，由于患者出现了血糖升高。这个时候就开始怀疑抗体诱导的血糖，所以术后辅助治疗没有使用PD-1抑制剂。尽管这个患者没有相关的慢性肝病病史，但是在距离最后一次PD-1使用的2个月之后，她的肝脏相关指标升高了。

患者在住院期间出现了持续的癫痫状态，需要进行机械通气。随后出现流量爆发性肝衰竭。随后医生对肝部活检显示严重的肝损伤，伴随有广泛的融合性实质坏死，综合患者的治疗经过，在排除其他原因之后，最后判断为免疫检查点抑制剂诱导的肝炎。尽管采取了包含皮质类固醇和血浆置换在内的积极干预措施，患者在ICU病房进行了最大程度的抢救治疗，但是最后还是因为肝功能衰竭而去世。

肝部损伤的相关检查

二、讨论和启发

由于PD-1抑制剂已经是很常见的肿瘤药物了，所以我们大家必须对不良反应引起相关重视。一项包含20128名患者的汇总分析表明，66%的患者至少出现一种不良事件，内分泌功能、皮肤和消化道最容易受到影响。上面的这个患者也是最开始出现内分泌功能异常，具体表现为血糖升高。肝脏的副作用首先表现为肝炎，随后则可能会出现肝衰竭和潜在的肝性脑病。神经系统症状包括持续性非惊厥性癫痫和警惕性降低。

从目前汇总的分析来看，使用PD-1抑制剂之后肝炎和高胆红素血症的风险增加。但从不良事件的时间线来看，早期的相关症状往往是结肠炎和肝毒性。肝炎一般发生在治疗开始后8到12周，也有21周出现转氨酶升高和肝炎的报道。美国人做的相关统计数据表明，仅有0.19%的患者会出现肝功能衰竭，而且仅有一部分与PD-1治疗相关，但是一旦发生患者的预后很差，死亡率高达68.7%。一般来说爆发性肝衰竭唯一确定的治疗选择是肝移植，但这对供体要求很高，且治疗费用昂贵，因此是不适合大部分患者的。

要是说怎么预防和避免，其实我们也没从这篇文献里找到作者描述的办法。总之大家治疗的时候多加小心。也许最后不是因为肿瘤，而是因为治疗的不良反应患者离开了人世，这是多么让人惋惜的事情。

参考文献：

Miriam Dibos et al, Fulminant Liver Failure after Treatment with a Checkpoint Inhibitor for Gastric Cancer: A Case Report and Review of the Literature, J Clin Med. 2023 Jul 12;12(14):4641.