Nature：二氯乙酸盐可能阻止支架内再狭窄
2014-06-01 MedSci MedSci原创
支架内再狭窄(血管或心脏瓣膜变窄的现象)是用心脏支架(金属或塑料管子)来治疗冠状动脉病所经常发生的一种并发症。这种状况以平滑肌细胞增生以及肌内膜或最内部血管壁的细胞增生为特征。 Sonja Schrepfer及同事对这些增生细胞在形成过程中的代谢特点进行了表征，发现存在瞬态线粒体重新编程和代谢被改变。他们发现，药物“二氯乙酸盐”(已知能够抑制肿瘤生长) 在若干临床前模型中能够防止这些代谢改变
支架内再狭窄(血管或心脏瓣膜变窄的现象)是用心脏支架(金属或塑料管子)来治疗冠状动脉病所经常发生的一种并发症。这种状况以平滑肌细胞增生以及肌内膜或最内部血管壁的细胞增生为特征。
Sonja Schrepfer及同事对这些增生细胞在形成过程中的代谢特点进行了表征，发现存在瞬态线粒体重新编程和代谢被改变。他们发现，药物“二氯乙酸盐”(已知能够抑制肿瘤生长) 在若干临床前模型中能够防止这些代谢改变中的一些，减少肌内膜增生——至少部分是通过抑制“丙酮酸脱氢酶激酶-2（PDK2 ）”来发挥这种作用的。如果采用二氯乙酸盐抑制PDK2或基因下调PDK2均能阻止血管平滑肌细胞线粒体膜电位超极化，促进细胞凋亡，减少肌内膜形成，从而减少狭窄的可能。
原始出处：
Deuse T, Hua X, Wang D, Maegdefessel L, Heeren J, Scheja L, Bolaños JP, Rakovic A, Spin JM, Stubbendorff M, Ikeno F, Länger F, Zeller T, Schulte-Uentrop L, Stoehr A, Itagaki R, Haddad F, Eschenhagen T, Blankenberg S, Kiefmann R, Reichenspurner H, Velden J, Klein C, Yeung A, Robbins RC, Tsao PS, Schrepfer S.Dichloroacetate prevents restenosis in preclinical animal models of vessel injury. Nature. 2014 May 29;509(7502):641-4.
二氯乙酸盐用于肿瘤的相关文献：
Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, Kamranpour N, Pitts S, Kabbinavar F, Patel C, von Euw E, Black A, Michelakis ED, Dubinett SM, Slamon DJ. Dichloroacetate should be considered with platinum-based chemotherapy in hypoxic tumors rather than as a single agent in advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Mar;140(3):443-52.
Xuan Y, Hur H, Ham IH, Yun J, Lee JY, Shim W, Kim YB, Lee G, Han SU, Cho YK.Dichloroacetate attenuates hypoxia-induced resistance to 5-fluorouracil in gastric cancer through the regulation of glucose metabolism.Exp Cell Res. 2014 Feb 15;321(2):219-30
Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, Okuno Y, Nosaka K, Mitsuya H, Hata H. PDK1 inhibition is a novel therapeutic target in multiple myeloma. Br J Cancer. 2013 Jan 15;108(1):170-8
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#Nat#
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#支架内再狭窄#
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#再狭窄#
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NCT01029925这个临床试验结果，并不令人满意。采用二氯乙酸盐DCA配合铂基化疗用于 stage IIIB/IV NSCLC 或stage IV breast cancer，7例患者，只有1例病情稳定，2例退出，2例一开始就出现病情进展；1例不明原因死亡，1例出现致死性肺栓塞。整体来说并不令人满意。而体外细胞研究表明，DCA与铂类具有协同作用。
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但是目前有关二氯乙酸用于肿瘤治疗，还处于临床试验阶段。NCT00540176 这个研究是phage II研究，2010年做完的，现在似乎仍然未见发表，可能是疗效并不如人意吧。动物实验结果一般都是不错的，但一用到临床，往往难如人意。
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加拿大研究人员一项最新研究显示，多年来用于治疗新陈代谢紊乱症的廉价药物二氯乙酸盐可以杀死多种癌细胞。
据最新一期英国《新科学家》杂志报道，加拿大艾伯塔大学的研究人员用这种药物对在体外培养的人体各种细胞进行了测试，发现它能杀死肺癌、乳癌和脑癌细胞，但对健康细胞没有损害。
报道说，研究人员对实验鼠的试验也证实了这一结论。研究人员给实验鼠注射癌细胞，促使其体内生长肿瘤，然后数周给它们喂食加入二氯乙酸盐的水，结果发现实验鼠体内的肿瘤明显缩小了。
迄今，人们一直认为，由于细胞的线粒体遭受无法修复的损坏，癌变细胞利用糖酵解产生乳酸，破坏使细胞聚集在一起的胶原质矩阵，这样癌变细胞就可以得到释放，流向人体其他部位，形成新肿瘤。但加拿大研究人员的实验表明，情况并非不可挽回，因为二氯乙酸盐能再度唤醒癌细胞中的线粒体，激活细胞凋亡机制，促使癌变细胞死亡。
研究人员说，二氯乙酸盐对一些病人来说可能会引起疼痛、麻木等问题，但如果它对治疗许多癌症都有效果，服用这种药物所付出的代价也许是值得的。 研究人员计划下一步用二氯乙酸盐对癌症病人进行临床试验。
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二氯乙酸钠(Sodiumdichloroacetate,DCA)是一种小分子化合物,多年来一直用于治疗乳酸酸中毒。近年来研究发现,DCA能作用于肿瘤细胞能量代谢途径,促进肿瘤细胞氧化磷酸化、诱导凋亡,抑制肿瘤生长;同时还发现DCA联合化疗、放疗、溶瘤病毒、DNA甲基化抑制剂、碳酸氢盐等其他治疗方法能进一步提高抗肿瘤疗效,为肿瘤治疗提供了新的策略。
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