乳腺及食管同时发生的双发恶性肿瘤的成功治疗

引言
       双发恶性肿瘤发生率非常低，同时发生的乳腺癌及食管癌更是如此。双重恶性肿瘤要求我们寻找患者的最佳治疗方案。下面介绍一例我们治疗成功的案例。

病情介绍
       患者印度女性，55岁，因吞咽固体食物困难，并进行性加重1年余就诊。就诊时已出现流质饮食困难，并出现饭后食物反流。患者无进食咳嗽及呼吸困难史，排除气管食管瘘。
       体格检查：左乳可触及一大小约3×3cm肿物，质硬，形状不规则，未固定于皮肤及深部结构。同侧腋窝可触及两枚肿大淋巴结，质韧，活动可，轻微触痛。患者家族无乳腺癌及卵巢癌病史。患者共生育三子女，均哺乳，已绝经8年。亦无口服避孕药服药史及激素替代治疗史。
       行上消化道内镜检查，于胃食管联合处，靠近食管底部位置可见一易碎溃疡结节病损，行内镜活组织检查，病理为中分化鳞状细胞癌。行胸腹部CT扫描，于食管远端，胃贲门部可见一软组织密度占位性病变，病变部位管壁不规则增厚，并伴管腔扩大，受累部位长约6cm。
       食管近端无扩张。右肺基底段可见吸入性肺炎影像表现。未见肺不张及肺炎组织影。双侧肺野均可见肿大的支气管肺淋巴结。纵膈矢状位及横断面未见明显肿大淋巴结，无胸腔积液。左乳靠近乳头处可见一不均质病变，直径约24mm。边界不清，未见钙化点，未见其它病变。肝脏轻度增大，未见局灶性病变。门静脉系统及肝内胆管系统正常。肝门未见肿大淋巴结。
       沿腹腔干及胃小弯动脉可见明显肿大的淋巴结。脾门、主动脉旁及腔静脉旁未见明显肿大淋巴结，其他均在正常范围内。
       左乳腺肿行细针穿刺检查示：浸润性导管癌。经过综合考虑，决定行经膈的食管胃切除术与左乳腺癌改良根治术加腋窝淋巴结清扫术。10cm的食管及5cm小弯侧，3cm大弯侧的近端胃被切除。肉眼观察，肿瘤侵犯食管下端外膜及心包脂肪。
       显微镜显示肿物为中分化鳞状细胞癌，大部分为假腺管型，肿瘤侵犯食管下三分之一段、贲门食管连接部及胃贲门端（图1）。肿瘤已侵入食管肌层并侵及外膜，周围神经已被侵及，并发现了淋巴管栓子，各切缘未查见癌细胞。肿瘤已侵透胃贲门部全层结构并侵及胃周脂肪组织，胃小弯侧查见（7/9）淋巴转移，胃大弯侧查见（1/1）淋巴转移，食管及胃切缘未查见癌细胞。

图1， 食管肿物组织病理。食管肿物组织病理切片示中分化鳞状细胞癌，大部分为假腺管型。

       左乳腺癌改良根治术病理结果示肿瘤为浸润性导管癌，组织学II级（图2）。同一肿物内可查见细胞核II级的粉刺型导管原位癌，但无临床意义。肿瘤内可见坏死区及钙化形成，未发现周围神经侵犯及淋巴管栓子形成。

图2 乳房病变组织病理。左乳腺癌改良根治术病理结果示肿瘤为浸润性导管癌，组织学II级
       肿瘤未侵及乳头，乳晕，皮肤及基底部。14枚淋巴结均有反应性增生。行免疫组化检查示：雌激素受体阴性，孕激素受体阴性，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性。
       术后三个月时，患者诉吞咽困难。CT扫描示食管肿瘤复发（图3）。在食管肿瘤复发之前，患者已接受四周期以多西紫杉醇及阿霉素（多柔比星）为基础的化疗。 患者HER-2阳性，考虑到单药多西他赛曾在治疗食管癌中有效，患者选用了紫杉烷类药物。患者因无法支付赫赛汀（曲妥珠单抗）费用，故未选用该药。作为替代，选择了局部放射疗法治疗食管癌的复发，并根据心脏情况选择放射剂量。该患者在7余周内分32次共给予总剂量65Gy的放射治疗。开始时给予前后-后前位照射，共40Gy，余下的剂量分三次斜位照射。放射治疗完成后给予两周期化学治疗。完成治疗至今已有1年8个月，目前患者一般情况良好。最初一年，患者每月临床查体一次，每三月行上消化道内镜检查及胸部CT检查一次。目前患者每两月复诊一次，每六个月检查一次。

图3 胸部CT扫描示食管下段肿物复发

讨论
       多原发癌发病率非常低，文献报告发病率为0.3%至4.3%。第二原发病变可以与第一个原发病变同时发生（同时性）也可经过一段时间后发生（异时性）。呼吸消化道同时发生的原发肿瘤发病原因较为明确，多为“区域性癌变”[1]。头部与颈部，肺及食管粘膜上皮暴露于相同的致癌因素下，可诱导这些区域的多发癌症的发生。流行病学证据表明烟草为主要的致癌因素，酒精为癌症发生的推动因素。食管癌患者同时伴有其他癌症的发病率为3.6%-27.1%[2,3]，其中大部分发生于头部及颈部。
       经常报道的其他与食管癌同时发生癌症的部位有胃、肺与膀胱[4,5]。虽然过去五十多年的流行病学研究表明饮酒与吸烟可能为该现象的主要原因[2-4]，但为什么一些患者特别容易发生多发癌症的原因仍不明确。已有文献报道乳腺恶性肿瘤同时或不同时发生卵巢，胃，直肠及口腔恶性肿瘤的病例。也有关于食管腺癌及鳞状细胞癌伴有乳腺癌发生的研究[6]。也有一些关于乳腺癌治疗成功的女性发生食管癌的报道，但没有这两种恶性肿瘤同时发生的报道。除此之外，乳腺癌向食管转移及食管癌向乳腺转移的病例报道也不多见。
       没有关于乳腺及食管同时发生双发恶性肿瘤的病例报道。乳腺癌为向食管转移的常见癌症之一[7]。乳腺癌常见的转移部位为局部或远处淋巴结，肺脏，骨骼，肝脏和脑。虽然不常见，也有关于乳腺癌继发转移至从舌至直肠等胃肠道的报道，这些病变的大部分发生在原发乳腺癌治疗后数年，并经常与第二原发癌混淆。也有原发的乳腺癌经放射治疗后出现食管癌的案例报道。这里我们报道了一例非常罕见的同时发生乳腺癌及食管癌的案例，该案例乳腺肿瘤病理为浸润性导管癌，组织学 II级，食管肿瘤病理为中分化鳞状细胞癌，排除了两处病变相互转移的可能。
       两个肿瘤切除经常提供最佳的长期生存机会。即使同时发生的难治性癌症（例如转移性前列腺癌），也不是食管切除术的禁忌症[8]。这种食管癌的治疗方式主要取决于同时发生的恶性肿瘤的性质及预后。没有关于进行同期手术或进行分阶段手术的相关数据，但有研究显示对两个肿瘤进行同期手术有较低的发病率及死亡率 [9]。但对于每个患者，需要根据具体情况权衡同期手术与分阶段手术的风险及收益[10]。
       该患者一般情况较好，且无其他手术禁忌症，所以选择了两个原发癌同期手术。但选择化学治疗时遇到了一些困难，考虑到HER-2阳性乳腺癌对紫杉烷类化疗药物敏感及单药多西紫杉醇对食管癌有效，我们选择了四周期阿霉素（多柔比星）及多西紫杉醇的化疗方案。放射疗法用来治疗患者食管癌的复发。放射治疗之后又进行了两周期化学治疗。对多原发恶性肿瘤之间的关系进行研究是探索癌症危险因素的重要方法，两种癌症间的某些相同点也许就是它们的致病因素。乳腺癌及食管癌间的三种共同抑癌基因为p53，Rb及p16，这两种癌症间的共同危险因素为饮酒及肥胖。
       饮酒对乳腺癌的促进作用已经明确，发病危险与饮酒量呈线性相关。在世界范围内，饮酒与吸烟被认为是食管癌发生的主要危险因素。西欧及北美大约90%的食管鳞状细胞癌的发生与饮酒及吸烟有关。
       根据国际癌症研究机构的数据，全球大约25%的乳腺癌与肥胖有关。有文献表明，身体质量指数（BMI）的增加为食管腺癌发生的危险因素，较高BMI指数的个体患食管癌的风险为较低BMI个体的7倍。遗传因素及对较前癌症治疗的副作用也可能为多发癌症的发病原因，但也可能只是偶然现象。需要更深入的研究来指导该类疾病的治疗。

结论
       多原发癌的发病率非常低，至于一些患者易发生多发癌的具体的原因仍不明确。对于同时发生的双发恶性肿瘤，可将两个部位肿瘤看做一个独立肿瘤，综合考虑对要害器官的放射剂量及化疗药物的剂量来进行治疗。

参考文献
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