STTT：中国科学院艾菁/耿美玉等合作发现非小细胞肺癌精确治疗分层的潜在新方法

c-Met蛋白过度表达发生在约20-25%的NSCLC患者中，尚未被明确定义为临床有用的生物标志物。目前仍缺乏一种用于对c-Met过度表达患者进行准确分类的优化策略，以决策c-Meti治疗。

2023年5月15日，中国科学院上海药物研究所艾菁、耿美玉、广东省人民医院吴一龙及上海交通大学蒋捍东共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“SYK-mediated epithelial cell state is associated with response to c-Met inhibitors in c-Met-overexpressing lung cancer”的研究论文，该研究表明SYK介导的上皮细胞状态与c-Met过度表达的癌症中c-Met抑制剂的反应相关。该研究发现SYK在上皮状态下调节细胞的可塑性，并与它们在体外和体内对c-Met过表达的PDX模型中对c-Metis的敏感性有关，无论MET基因状态如何。此外，TGF-β1处理导致SYK转录下调，增加Sp1介导的FRA1转录，并恢复间充质状态，这赋予了对c-Metis的抗性。

临床上，与其他患者相比，c-Met过表达和SYK过表达的NSCLC患者亚群在c-Metis治疗下表现出73.3%的高应答率和更长的无进展生存期。SYK阴性与TGF-β1阳性相结合可产生新的和获得性耐药性。总之，SYK调节细胞可塑性，使其进入治疗敏感的上皮细胞状态。此外，该研究结果表明无论MET如何改变，SYK过表达都有助于对c-Met过表达的NSCLC患者进行精确分层，并扩大预测受益于c-Met靶向治疗的人群。

靶向治疗大大改善了EGFR、ALK、ROS1、NTRK等基因改变患者的临床结果，重塑了治疗标准。EGFR突变患者对EGFR抑制剂（EGFRis）的反应率约为70%，占非小细胞肺癌（NSCLC）患者的15-40%。然而，MET改变患者的情况却截然不同。c-Met在癌症中的改变包括基因突变、扩增和蛋白过度表达。最近的研究报告，MET外显子14跳跃突变（Met ex14Δ）患者的应答率为40-70%。然而，这种MET改变仅存在于罕见的NSCLC亚型中，仅占NSCLC病例的3-4%。在MET扩增或c-MET过度表达的患者中观察到的反应要有限得多。虽然c-MET过表达发生在约20-25%的NSCLC患者中，但它尚未被明确定义为临床有用的生物标志物。

随着癌症机制研究的进展，表型可塑性和分化破坏被认为是与抗癌治疗敏感性密切相关的离散特征。上皮-间充质转化（EMT）被认为是癌症细胞可塑性的最佳例子之一；EMT是上皮性癌症细胞去分化为高度能动和间叶性肿瘤表型的过程。它也是诱导对激酶靶向治疗产生耐药性的重要机制。通常，上皮状态而非间充质状态更常与激酶靶向疗法的治疗反应有关。因此，抑制EMT的关键因素有可能成为新的敏感预测生物标志物，当与现有疗法相结合时，可能导致更好和更持久的临床反应。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

脾脏酪氨酸激酶（SYK）是一种细胞质激酶，可偶联免疫细胞受体以诱导细胞内信号通路，并在适应性和炎症免疫反应中发挥核心作用。SYK在血液系统恶性肿瘤，特别是B细胞系淋巴瘤中发挥关键作用。越来越多的数据也表明，SYK参与实体瘤的致癌和肿瘤进展，根据生物学背景和组织谱系，SYK可以作为肿瘤促进因子或肿瘤抑制因子。

该研究评估了上皮细胞状态，并对c-Met-过表达细胞系进行了全面的组学分析，以携带EGFR突变的肺癌细胞系作为阳性对照。该研究在患者来源的异种移植物（PDX）模型和NSCLC患者队列中验证了结果。结果发现SYK调节上皮细胞状态，使c-Met-过表达组中的SYK高NSCLC患者能够选择为可能受益于c-Meti治疗的人群。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01403-w