Mol Cell：北京大学孙露洋团队发现骨髓瘤形成的新机制

虽然抑制19S蛋白酶体调节颗粒(RP)是治疗硼替佐米耐药骨髓瘤的一种有前景的新途径，但抑制19S RP成分PSMD14的抗肿瘤作用不能通过选择性抑制蛋白酶体活性来解释。

2023年11月6日，北京大学孙露洋团队在Molecular Cell 在线发表题为“The proteasome component PSMD14 drives myelomagenesis through a histone deubiquitinase activity”的研究论文，该研究发现PSMD14在染色质上与NSD2相互作用，独立于19S RP。功能上，PSMD14作为组蛋白H2AK119去泛素酶，促进NSD2导向的H3K36二甲基化。综合基因组学和表观基因组学分析揭示了PSMD14和NSD2在与骨髓瘤形成相关的靶基因(如RELA)的转录激活中的功能协调。

RELA反过来激活PSMD14，形成PSMD14/NSD2-RELA正反馈回路。值得注意的是，PSMD14抑制剂增强硼替佐米敏感性并促进抗骨髓瘤协同作用。PSMD14在骨髓瘤中表达升高，与总生存率呈负相关。该研究揭示了PSMD14作为表观遗传调控因子和骨髓瘤驱动因子的未被认识的功能，支持PSMD14作为克服骨髓瘤治疗局限性的治疗靶点的追求。

多发性骨髓瘤(MM)以克隆性恶性浆细胞的积累为特征，是仅次于淋巴瘤的第二常见血液学癌症。t(4;14)(p16.3;q32.3)易位在20%的MM病例中发现，并与不良预后相关。这种基因改变导致NSD2的异常积累，NSD2是H3K36二甲基化特异性的组蛋白甲基转移酶(H3K36me2)，导致H3K36me2的全球增加和致癌基因表达的激活。NSD2被认为是MM驱动因子，定位为MM治疗的有价值靶点。

以往大量的研究揭示蛋白酶体成瘾是MM的“阿喀琉斯之踵”，蛋白酶体20S核心颗粒(CP)选择性抑制剂硼替佐米不仅是新诊断的骨髓瘤患者，也是复发或难治性骨髓瘤患者的骨干治疗药物。PSMD14是一种进化上保守的，依赖锌的金属异肽酶，已被证明可以去除蛋白酶体19S调节颗粒(RP)入口的靶蛋白上的泛素链。然而，PSMD14抑制剂的抗肿瘤作用，特别是PSMD14抑制剂对硼替佐米耐药骨髓瘤的抑制作用不能通过选择性抑制蛋白酶体降解来解释。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

该研究发现PSMD14和NSD2之间的表观遗传相互作用与包括RELA在内的一组基因的转录激活有关，这些基因已知在骨髓瘤形成中起关键作用。研究发现RELA反过来激活PSMD14，形成一个正反馈调节回路来驱动骨髓瘤形成。作该研究揭示了PSMD14和NSD2之间表观遗传协调的临床病理相关性，以及药物抑制PSMD14治疗MM的治疗潜力。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00856-0