BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY：涉及老年人孤独和认知能力下降关系的心理和神经生物学机制

在美国（美国），阿尔茨海默氏病（AD）影响约11.3%的65岁及以上的人，并导致60%至70%的痴呆症病例。AD是一种进行性神经退行性疾病，会影响记忆和其他认知能力。认知的逐渐下降会改变行为，并显著限制独立性。神经心理症状通常在轻度认知障碍（MCI）阶段更早出现，并可能发展为AD。估计有15%至20%的老年人出现MCI症状，32%的老年人在五年内出现AD。

AD风险因素包括年龄、遗传学、家族史和生活方式。然而，病理负担的严重性与认知能力下降之间存在差距。研究表明，AD和其他痴呆症相关疾病的主要病理指标，如淀粉样蛋白、Tau缠结、显微和宏观梗塞，仅占认知衰退方差的41%。AD和非智者的淀粉样蛋白和Tau病理水平存在异质性和重叠性，其他变量可能会影响认知衰退的轨迹。因此，有必要检查导致AD病因的其他心理和神经病理学因素。

孤独的特点是人际关系的痛苦。这是一种认为人际关系的数量没有满足一个人的社会需求或社会关系的质量。这与客观的社会孤立不同，因为当社会机会存在，但人们缺乏社会联系的能力时，孤独是对社会孤立的感知。据估计，近三分之一的45岁及以上的成年人感到孤独，43%的60岁及以上的成年人报告孤独。

孤独与不良健康结果的比率和死亡率增加有关，特别是在老年人中。社会关系的下降可以部分解释为什么老年人更容易感到孤独。失去亲人的经历也随着年龄的增长而增加，并导致孤独感。孤独的其他风险因素包括社交网络质量下降，作为女性，社会经济地位低下，以及住在养老院。

研究孤独对老年人的影响很重要，因为它与更差的身心健康结果有关。心理社会和情感因素可以触发涉及多个自主、神经内分泌和免疫反馈系统的生物途径。将孤独与较差的认知结果联系起来的主要途径是下丘脑-垂体-腺皮质（HPA）轴。HPA轴释放糖皮质激素，主要是皮质醇，这些皮质醇在多个系统上作用于应对感知到的威胁。

杏仁核将孤独视为威胁，并将感官信息传递给参与学习、记忆和建立行为策略的其他大脑区域，包括海马体、下丘脑和前额叶皮层。累积压力和反复的HPA轴激活导致神经内分泌系统失调，如皮质醇水平升高和系统性炎症。与对孤独是一种慢性心理社会压力的理解一致，增加对社会威胁的隐性警惕、抑郁症状、血管阻力、增强的免疫力、增加认知衰退和痴呆症的风险是孤独的潜在不良精神神经免疫学后果。

虽然证据将孤独与加速的全球认知衰退联系起来，但这些关联所涉及的机制仍然不清楚。孤独与认知能力下降相关的一个潜在途径是炎症。专注于孤独和炎症的研究一直有限，但炎症是连接社会心理压力和AD的心理生理途径。孤独的人似乎会释放更高水平的炎症标志物，包括CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α在急性压力情况下。一项系统回顾发现，孤独与IL-6显著相关。孤独还通过基因表达改变炎症。证据表明，系统性炎症是认知衰退的一个重要因素，通过炎症介质的孤独和认知衰退之间的关系得到了动物研究的支持。

另一个可能的解释是脑源性神经营养因子（BDNF）的异常水平，这是一种已知具有神经可塑性的生长因子，特别是在海马体中。关于循环的BDNF和BDNF多态性与认知衰退有大量研究。社会隔离和抑郁都与BDNF水平下降有关。

先前的研究还表明，BDNF Val66Met多态性缓和了抑郁症和认知功能下降之间的关系。BDNF Met等位基因也与老年人情节记忆和执行功能的更快下降有关。目前关于将孤独与认知衰退联系起来的生物标志物的研究主要使用动物模型。需要进行研究，以确定这些生物标志物是否有助于解释人类的这种关联。

研究表明，抑郁症和抑郁症状都是AD的心理风险因素。大约8%至16%的老年人表现出明显的抑郁症状。大约30%的AD患者患有抑郁症，抑郁症与社会戒断呈正相关。抑郁的人更有可能表达社会缺陷，这可能会导致更明显的社会脱离和不利的社会后果。鉴于孤独和抑郁之间有据可查的关系，人们可以质疑孤独和抑郁之间关系的方向性。

一项为期五年的纵向研究，对50至68岁的成年人进行了为期五年的样本，表明孤独症预示着抑郁症状会增加。然而，抑郁症状并不能预示孤独感的增加。爱尔兰老龄化纵向研究（TILDA）的数据还表明，社会孤立和孤独与情感障碍独立相关，包括广泛性焦虑症和重度抑郁症。关于孤独和抑郁之间方向性的喜忧参半的发现尚不清楚，需要进一步调查，特别是因为它与它们对认知能力下降的影响有关。

确定孤独背后的神经生物学机制如何导致认知功能不良也很重要。成像研究将孤独与大脑区域的几种改变联系起来。例如，Nakagawa等人报告说，孤独与双侧下顶叶小叶（IPL）、右前岛（AI）、左后上颞沟（pSTS）、后速度-顶结（pTPJ）、背侧（dmPFC）和前额叶皮层的区域白质密度成反比。此外，背侧前额叶皮层和杏仁核中的几个基因已被确定为与孤独有关。有必要研究灰质体积在解释孤独和认知能力下降之间关系中的作用。

2023年11月24日发表在BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY的研究，旨在确定孤独的心理生物学条件是否会增加老年人认知能力下降的风险。此外，研究人员检查了促炎细胞因子和BDNF表达水平，这些细胞因子是将孤独与认知衰退联系起来的独立因素，以及抑郁症状和总灰质体积在解释这种关系时的影响。目前的研究还探讨了孤独中的性别差异是否增加了研究人员对它如何对认知功能产生性别特定影响的理解。

目前的研究调查了几个研究目标：首先，它试图确定神经生物学和心理途径，这些途径可能解释几个认知领域的孤独和衰退之间的关系。这些途径包括抑郁症状、总灰质体积以及促炎细胞因子和脑源性神经营养因子（BDNF）表达的条件分析。其次，它研究了孤独作为轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默氏症（AD）的预测因素。第三，它试图确定孤独和认知能力下降之间的关系是否与老年人的性别特异性。从2130 Rush Memory and Aging Project参与者那里收集了纵向数据。参与者每年接受年度认知和心理评估以及神经成像程序。

在背侧前额叶皮层中测量BDNF基因表达，在血清中测量细胞因子，并在死亡时确定了最终共识临床诊断。所有线性混合和多项式逻辑回归模型都控制了基线年龄、教育、性别和APOE基因型。参与者主要是女性（73%）和高加索人（93%）。平均教育程度为14.93（SD = 3.34）。基线的平均年龄为80.05（SD = 7.57）。

研究结果表明，灰质量和抑郁症状部分介导了孤独和认知能力下降之间的关系。孤独和BDNF表达之间与认知能力下降有关，存在显著的相互作用。高水平的BDNF表达与语义记忆和视觉空间能力下降缓慢有关。最后，目前的研究还确定，更高水平的孤独感与AD和其他痴呆症的发病率呈正相关。目前的发现支持了不断增长的文献，这些文献往往表明，孤独的后果超越了被孤立的感觉。孤独可能会诱发我们大脑的生理变化，导致认知能力下降。

生物标志物IL-6和BDNF在孤独、时间和视觉空间能力与语义记忆之间关系的三向条件分析

综上所述，目前的发现有几个含义：它增加了越来越多的证据表明孤独可能导致认知能力下降。这项研究表明，多种机制解释了与他人在社会上孤立的感觉如何与认知功能下降有关。这些机制是抑郁症状和总灰质体积。正如这项研究所证明的那样，孤独不仅与认知衰退的心理风险因素有关，如抑郁症，还与大脑的结构变化有关，这些变化是痴呆症的重要预测因素。

目前的研究表明，IL-6和BDNF与孤独有关，与选择认知领域相互作用。这项研究还观察到，孤独会增加患AD和其他痴呆症的几率。鉴于人口老龄化，老年人的社会孤立和孤独的风险增加。因此，需要进一步研究，以探索广泛的生物表达，这些表达可能作为孤独的延伸或生物维度。未来的研究还应纵向调查孤独对年轻人群痴呆症的影响，考虑到阿尔茨海默氏病和其他相关痴呆症的心理和神经生物学影响也可能导致该人群的孤独感。

原文出处

Dabiri, S., Mwendwa, D. T., & Campbell, A. (2023). Psychological and neurobiological mechanisms involved in the relationship between loneliness and cognitive decline in older adults. Brain, Behavior, and Immunity.