病例分享 | 宫颈浸润性复层产黏液性癌

病史：

患者，女，57岁

绝经后反复阴道流血半年入院。

2023-07-10 当地医院阴道彩超：宫颈见范围约5.4×4.2cm不均偏低回声。

组织学检查：

低倍镜下，肿瘤呈菜花样，浸润性生长，表面见乳头状结构

肿瘤细胞排列成巢团状、实性片状、乳头状结构，浸润于宫颈间质中，伴有促纤维组织反应，呈浸润性生长

复层柱状细胞巢团呈栅栏状、镶嵌式排列、多层叠瓦状排列，无明显腺样结构，形态类似浸润性鳞状细胞癌

肿瘤细胞巢中，可见胞质内黏液

可见黏液丰富区，及肿瘤性坏死

胞质内黏液

肿瘤细胞核大、深染，胞核圆形或卵圆形，核仁不明显，细胞无角化及细胞间桥；可见凋亡小体

部分细胞胞浆透亮

找见病理性核分裂象

免疫组化结果：

P16

AB

P53

P40

P63

CK5/6

病理诊断：

（全子宫）：宫颈浸润性腺癌，HPV相关，复层产黏液型（ISMC）。

免疫组化结果：

P16(块状+)，P53(野生型表达), AB(+)， CK8/18(+), CKpan（+），CK5/6(-), P63(-)， P40(-)，ER(-), PR(-), Ki-67(+，约80%), SOX-2(-), Ber-Ep4(+)。

宫颈浸润性复层产黏液性癌

1 定义

宫颈浸润性复层产黏液性癌（invasive stratified mucin-producing carcinoma，ISMC）是一类少见的具有特征性组织学特征的宫颈浸润性腺癌亚型。

WHO（2014）女性生殖系统肿瘤分类中，新增加一种宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）亚型，即SMILE，于2000年由Park等人首次提出，属于AIS特殊变异型，是一种少见的宫颈癌前病变。

ISMC组织形态学特征与SMILE类似，均表现为肿瘤细胞呈实性巢团状排列，瘤巢中弥漫分布产黏液细胞等特征，因此，被认为是SMILE的浸润性生长形式。

ISMC于2016年由Lastra等人首次报道并命名，2017年于丽丽等人报道了国内首例。2018年国际子宫颈腺癌分类标准及2020年WHO（第5版）女性生殖肿瘤分类中，根据与病因学相关的形态学特征，将其归为HPV感染相关的黏液型腺癌。

2 临床特征

文献报道ISMC患者发病年龄为22-78岁之间，但大多数病例发生在50岁以下。

多数病例表现为异常阴道出血、接触后出血。

有文献报道指出，ISMC病变与高危型HPV感染密切相，多数表现为高危型HPV-18阳性患者。

3 组织学特征  

文献报道，肿瘤呈息肉样和外生性生长。

ISMC的肿瘤细胞浸润于宫颈间质中，伴有促纤维组织反应、明确的结构破坏或浸润性生长方式。

ISMC表现出结构多样性（巢团状、实性片状、岛状、腺管状、乳头状、小梁状、微乳头状、单细胞）和细胞学多样性(嗜酸性胞质、胞质透亮、组织细胞样特征、玻璃状细胞样特征、印戒样特征、奇异型核、鳞状分化)。

复层柱状细胞巢团呈栅栏状、镶嵌式排列、多层叠瓦状，无明显腺样结构，形态类似浸润性鳞状细胞癌。但在肿瘤细胞巢中，全层可见细胞胞质内黏液，黏液多寡不一，即使在同一病例中也存在黏液丰富区和黏液贫乏区。

肿瘤细胞核大、深染，胞核圆形或卵圆形，核仁不明显，可见核分裂象及凋亡小体；细胞无角化及细胞间桥。

多数病例中可见中性粒细胞浸润肿瘤细胞巢。

作为SMILE的浸润性形式，ISMC可单独存在，或与SMLIE、AIS或高级别鳞状上皮内病变（HSIL）并存，也可伴有其他类型的宫颈浸润性癌，如浸润性鳞癌、浸润性普通型腺癌、非特殊型黏液性癌等。

备注：以下图片来源Simona Stolnicu,Sheila Segura,Carlos Parra-Herran，et al.Invasive Stratified Mucin-producing Carcinoma (ISMC) of the Cervix:A Study on Morphologic Diversity.Am J Surg Pathol.2020;44(7):873-880.

单纯ISMC典型表现为复层柱状细胞巢团，细胞核沿巢团的外围呈栅栏状排列（a-d），胞浆内粘液含量不等，从富含粘液（a-c）到缺乏粘液(d)；细胞核均匀一致，圆形到卵圆形，核仁不明显（b-d）。

ISMC结构多样性，其它形态包括岛状、腺管状、实性、乳头状、小梁状、微乳头状和单细胞浸润结构。

ISMC的细胞学多样性，嗜酸性胞质、胞质透亮、组织细胞样特征、印戒样特征、玻璃状细胞样特征，伴中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润

ISMC表现为奇异型核(a)，形成粘液池(b)，透明样小体(c)，鳞状分化(d)

ISMC，伴浸润性普通型腺癌(a)；ISMC伴AIS和SMILE (b).

（a）ISMC（左）伴高级别神经内分泌癌（右）

（b）见沙粒样钙化

（c）神经内分泌癌成分是混合性小细胞和大细胞神经内分泌癌

备注：以上图片来源Simona Stolnicu,Sheila Segura,Carlos Parra-Herran，et al.Invasive Stratified Mucin-producing Carcinoma (ISMC) of the Cervix:A Study on Morphologic Diversity.Am J Surg Pathol.2020;44(7):873-880.

4 免疫表型

文献报道，肿瘤细胞P16和CK7弥漫强阳性，CAM5.2阳性，IMP3可呈局部阳性，P63、CK5/6、P40、ER、PR等为阴性。

p40和p63经常在肿瘤细胞巢的外周细胞中表达（无论是否存在栅栏状细胞），而p53更经常显示突变型表达。

阿辛蓝染色（AB）细胞内黏液呈阳性。

5 鉴别诊断

1.普通型宫颈浸润性腺癌：

肿瘤以腺管结构为主，可伴有筛状或乳头状结构，分化较差者呈簇状、条索状或单细胞浸润，胞浆内黏液相对稀少。

2.鳞状细胞癌：

实性巢状成分通常>90%，特异性免疫表型P40、p63阳性，可与ISMC进行鉴别。

3.腺样基底细胞癌：

与ISMC类似，细胞以巢状分布为主，且巢周细胞通常呈栅栏状分布，但免疫组化表达p63(+)、p16(+)及CD10(+)且Ki67指数较低，大体通常不形成明确的肿块，被称为惰性癌。

4.腺鳞癌：

形态学上具有明显腺癌成分(腺腔样分化特征)和鳞癌成分(细胞间桥和角化珠结构)，分别可表达腺上皮和鳞状上皮免疫组化标记物，且每种肿瘤成分在10%以上。

5、伴有黏液的子宫颈良性腺体增生：

当宫颈腺体受到物理、化学或生物因素刺激后，可以出现不同程度的增生，细胞可呈复层排列，并含有细胞内黏液，容易与之混淆，但前者无或仅有轻微异型性，核分裂象及凋亡小体罕见，P16呈斑驳状着色，此外宫颈良性腺体增生的增殖指数较低。

6 治疗与预后 

关于ISMC的临床治疗，文献报道与其他类型的宫颈癌相似，主要根据其肿瘤的病理分期，采用根治性子宫切除术，加或不加放化疗。

文献报道，ISMC比普通型宫颈腺癌预后更差。

Lastra等报道5例中有3例患者术后出现肺转移或死亡。Ting Lin等报道15例中国病例，平均随访11.5个月，15例患者均存活，其中1例阴道复发，1例右肺下叶转移。

参考文献

1.Park JJ, Sun D, Quade BJ, Flynn C, Sheets EE, Yang A, McKeon F, Crum CP. Stratified mucinproducing intraepithelial lesions of the cervix: adenosquamous or columnar cell neoplasia? Am J Surg Pathol. 2000; 24:1414–1419.

2.Onishi J, Sato Y, Sawaguchi A, Yamashita A, Maekawa K, Sameshima H, Asada Y. Stratified

mucin-producing intraepithelial lesion with invasive carcinoma: 12 cases with

immunohistochemical and ultrastructural findings. Hum Pathol. 2016 9; 55:174–181.

3.Schwock J, Ko HM, Dubé V, Rouzbahman M, Cesari M, Ghorab Z, Geddie WR. Stratified Mucin

Producing Intraepithelial Lesion of the Cervix: Subtle Features Not to Be Missed. Acta Cytol. 2016; 60:225–231.

4.Simona Stolnicu, Sheila Segura, Carlos Parra-Herran，et al.Invasive Stratified Mucin-producing Carcinoma (ISMC) of the Cervix: A Study on Morphologic Diversity.Am J Surg Pathol.2020;44(7):873-880.

5.Stoler M, Bergeron C, Colgan TJ, et al. Tumours of the Uterine Cervix In: Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, et al., editors. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, 4th Edition Lyon, France: IARC Press, 2014 p 184.

6.WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours.Uterine corpus tumours[M].5th ed. Lyon: IARC Press, 2020.

7.Ting Lin, Wei Wang, Lian Xu,et al.Invasive stratifed mucinproducing carcinoma (ISMC) of uterine cervix: description of pathological fndings and prognosis factors in a series of 15 Chinese patients. GYNECOLOGIC ONCOLOGY.2022.

8.Lastra R R, Park K J, Schoolmeester J K.Invasive Stratified Mucin-producing Carcinoma and Stratified Mucin-producing Intraepithelial Lesion (SMILE): 15 Cases Presenting a Spectrum of Cervical Neoplasia With Description of a Distinctive Variant of Invasive Adenocarcinoma[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2016, 40(2):262-269.

9.Horn LC，Handzel Ｒ，Borte G，et al． Invasive stratified mucin producing carcinoma (i-SMILE) of the uterine cervix: report of a case series and review of the literature indicating poor prognostic  subtype of cervical adenocarcinoma［J］．J Cancer Ｒes Clin Oncol，2019，145(10):2573－2582．

10.于丽丽, 赵明, 陈万远,等. 子宫颈浸润性复层产黏液的癌一例[J]. 中华病理学杂志, 2017, 046(011):795-796.

11.黄幼玉、潘冰川、史连国. 宫颈浸润性复层产黏液性癌2例临床病理观察[J]. 诊断病理学杂志, 2020, 27(11):46-49+53.

12.Lastra RR, Park KJ, Schoolmeester JK. Invasive stratified mucin producing carcinoma and stratified mucin-producing intraepithelial lesion (SMILE): 15 cases presenting a spectrum of cervical neoplasia with description of a distinctive variant of invasive adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2016; 40:262–269.