从实验室到临床：转化医学推动肿瘤免疫治疗迈入 2.0 时代
2017-06-09 MedSci 肿瘤时间
要说近些年肿瘤治疗领域最受关注和值得期待的研究突破，免疫治疗可谓当仁不让。
转化医学研究
架起实验室通往临床的桥梁
如今，肿瘤免疫治疗已悄然迈入「2.0 时代」，即通过特定生物标志物筛选治疗获益人群以及通过免疫治疗药物的联合实现肿瘤的「精准治疗」及疗效的进一步跨越。
转化医学在肿瘤基础研究和临床免疫治疗之间架起桥梁，不仅致力于特异性生物标志物的发掘，更有助于优化临床研究设计，并探索最佳的药物联合治疗模式。
动物实验往往是转化医学研究的第一步。哥伦比亚大学医学中心 Charles Drake 教授通过前列腺癌小鼠模型证实肿瘤特异性 T 细胞可识别肿瘤细胞并产生免疫应答；Drake 教授将该研究结果转化为临床研究设计，以验证新辅助免疫治疗在高危前列腺癌患者中的疗效和安全性。此前的临床前研究表明，术前新辅助免疫治疗可使前列腺癌模型小鼠的总生存率达到 40～60%；临床研究的初步结果也值得期待，新辅助免疫治疗使前列腺癌患者的中位生化复发时间显着延长。
Drake 教授认为，除了将 T 淋巴细胞作为靶点外，自然杀伤细胞（NKC）、树突状细胞（DC）以及巨噬细胞都是肿瘤免疫治疗未来研究的重要方向。
生物标志物发掘
推动肿瘤免疫治疗「精准」化
免疫肿瘤（I-O）研究正在快速演变，研究新进展让我们越来越接近癌症精准治疗。转化医学——即开展研究，加深对肿瘤生物学的认识，并发现最有可能从 I-O 治疗获益的患者群——是这些科学发现背后的驱动因素，并且在肿瘤研究中发挥着越来越重要的作用。
目前，已有多个 PD-1/PD-L1 抗体药物获得 FDA 批准，用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种类型肿瘤的治疗，更多研究仍在持续开展。特异性生物标志物是肿瘤免疫治疗研究中的重要环节，用以判断预后以及患者筛选，实现真正意义的精准医疗。
已有研究发现，肿瘤微环境存在 T 细胞浸润的黑色素瘤患者预后优于无 T 细胞浸润者。芝加哥大学医学院 Jason J. Luke 教授团队的持续研究发现 WNT/β-连环蛋白信号通路与之密切相关。β-连环蛋白可抑制 CCL4，阻止 CD103+ DC 募集和 CD8+ T 细胞活化，使肿瘤对免疫检查点抑制剂无反应；PTEN 基因缺失同样与抗 PD-1 治疗抵抗有关。此外，多个基因位点与多种实体肿瘤的微环境 T 细胞浸润有关，如 FGFR3 之于膀胱癌、IDH1 之于神经胶质瘤等。
Luke 教授总结道，肿瘤微环境 T 细胞浸润不仅是预测免疫治疗反应良好的生物标志物，也是免疫治疗药物研发的重要方向，其具体的分子机制和基因通路还有待揭示，这些通路为分子靶向治疗和免疫治疗提供了重要靶点，而 PD-1 抗体药物与靶向 FGFR3、IDH、PTEN 等通路药物的联合应用值得期待。
多通路联合干预
进一步提升肿瘤免疫治疗疗效
除了我们已经熟知的 PD-1/L1，还有更多的免疫调节通路可用于肿瘤免疫治疗，比如淋巴细胞活化基因 3（LAG-3），一种高表达于效应 T 细胞和调节 T 细胞（Treg）表面的免疫检查点受体蛋白，其作用是控制 T 细胞的应答、活化与生长。临床前研究显示，抑制 LAG-3 可使 T 细胞重新恢复细胞毒作用，从而限制肿瘤的生长。
John Hopkins 医学院 Drew Pardoll 教授对此进行了深入的转化医学研究，对肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的基因图谱分析提示，PD-1 高表达常常与 LAG-3 高表达伴随。相关动物实验显示，在肿瘤模型小鼠中同时敲除 LAG-3 基因与 PD-1 基因后，肿瘤几乎不再生长；联合使用抗 PD-1 和抗 LAG-3 治疗使 8/10 的动物获得了肿瘤治愈。
这些发现提示，对于 PD-1/L1 抗体治疗抵抗的患者，通过联合抗 LAG-3 治疗可以使 T 细胞功能上调，恢复对 PD-1/L1 抗体药物的治疗反应。
从实验室到临床
肿瘤免疫治疗研究成果丰硕
转化医学研究表明，对多个免疫通路的联合干预可能实现更好的肿瘤免疫治疗效果，这也是免疫治疗 2.0 时代的核心内容之一。
探索 PD-1 单抗与 CTLA-4 单抗联合治疗价值的临床研究正如火如荼的进行并取得了鼓舞人心的结果，包括 CheckMate-012、CheckMate-032、CheckMate-142 研究的相关结果均在本次 ASCO 公布。
在 CheckMate-012 研究中，研究人员评估了 PD-1 单抗 nivolumab 联合 CTLA-4 单抗 ipilimumab 一线治疗晚期 NSCLC 的疗效，总体（n = 77）客观缓解率（ORR）为 43%，中位无进展生存期（PFS）为 8.0 个月，1 年生存率为 76%；而在 PD-L1 表达 ≥ 1% 的患者（n = 46）中，ORR 达到 57%，PFS 达 12.7 个月，1 年生存率达到 87%。
同样在肺癌治疗研究领域，CheckMate-032 评估了 nivolumab 单药或 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）的疗效和安全性。在联合治疗队列（n = 61），ORR 达到 25%，中位总生存期（OS）为 7.9 个月，1 年和 2 年生存率分别达到 42%、30%，这一结果有望为晚期 SCLC 的临床治疗提供新的选择。
CheckMate-142是一项多中心、多队列、开放、非对照 II 期临床研究，评估了 nivolumab 单药或 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗携带或不携带 DNA 错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或转移性结直肠癌（CRC）患者中的作用。据研究者评估，联合治疗的 ORR 达到 54.8%，缓解持续时间达到 15.9 个月，达到 ORR 的患者中有 85% 的患者缓解仍能维持，9 个月总生存率为 87.6%。
更多研究还在不断地开展，例如 CCTG CO.26，该研究是一项 II 期随机对照临床试验，旨在评估 PD-L1 单抗 durvalumab 联合 CTLA-4 单抗 tremelimumab 在标准治疗失败的晚期 CRC 患者中的疗效和安全性，研究目前尚处在患者招募阶段，相关进展值得关注。
除了 PD-1/L1 和 CTLA-4 这 2 个相对「成熟」的免疫治疗靶点，针对更多免疫通路的新药研发以及联合应用研究方兴未艾，研究方向包括前述提到的 LAG-3、WNT/β-连环蛋白等信号通路，展现了联合免疫治疗无与伦比的广阔前景。
CA224-020 是一项 I/IIa 期开放、剂量爬坡与队列扩大研究，其初步结果证实了抗 LAG-3 单抗（BMS-986016）与 PD-1 单抗 nivolumab 联合治疗对接受过抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗的晚期黑色素瘤患者的初步疗效。在 48 例可供评估的患者中，ORR 为 12.5%；LAG-3 表达量 ≥ 1% 的患者（n = 25）与表达量小于 1% 的患者（n = 14）相比，前者的 ORR 大约为后者的 3 倍（分别为 20% 和 7.1%）。
正在进行的临床试验还包括 SCOOP 研究，旨在评估 pembrolizumab 联合 BBI608（一种靶向 WNT/β-连环蛋白和 STAT3 通路的新药）治疗 mCRC 的疗效和安全性。目前 I 期试验已经启动，而 II 期试验阶段还将探索联合免疫治疗在 MSI-H 人群和微卫星稳定（MSS）人群中的疗效差异，其研究结果值得期待。
结语
转化医学承担着从基础研究到临床实践的桥梁作用。随着对肿瘤微环境和免疫机制的深入研究，越来越多的生物标志物和治疗靶点得到发掘，通过生物标志物进行治疗获益人群的精准筛选，以及通过免疫治疗药物的相互联合或与其他治疗方式的联合，有助于推动肿瘤免疫治疗朝着更精准、疗效更好的方向迈进。
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