专家圆桌会：两大PI会晤，深入解读辅助靶向治疗

今年，中国研究者在肺癌辅助靶向治疗领域做出了突出的贡献。2017年ASCO年会和2017WCLC会议上，辅助靶向领域两大重磅研究ADJUVANT和EVAN先后公布结果，两大研究均取得阳性结果，这是中国研究中为世界肺癌研究作出的重大贡献。在全国肺癌大会的现场，肿瘤资讯有幸邀请到杨帆教授及两大研究的PI，吴一龙教授和王长利教授，为我们深入解读辅助靶向治疗研究进展，并展望辅助靶向治疗的未来。

杨帆教授：肿瘤资讯的同道们，大家好！我是来自北京大学人民医院胸外科的杨帆。今天非常荣幸的请到了我国肺癌领域两位著名的专家，吴一龙教授和王长利教授，给我们解读和分析肺癌靶向辅助治疗的研究进展。在过去的1年中，中国研究者在肺癌辅助靶向治疗领域做出了突出的贡献，迄今为止两篇在突变人群中进行的随机对照研究都是来自我们中国人研究的，一篇是在ASCO年会上吴一龙教授报告的ADJUVANT研究，一个是在刚刚结束的WCLC会议王长利教授报告的EVAN研究。我们非常有幸请到了两位教授，也是这两个研究的PI，对两个研究进行解读，并展望未来的方向。首先请教吴教授，一直以来，大家都对辅助靶向治疗给予了厚望，也进行了一些研究，从最早的BR19研究，到后来的RADIANT研究和SELECT研究，还包括一些回顾性的分析。今年公布都两个中国人的研究，与既往的研究对比，究竟做出了什么样的突破？

吴一龙教授：谢谢杨帆教授的主持跟介绍。大家知道。ADJUVANT和EVAN两个研究都取得阳性结果，我们不禁会思考，为什么过去有那么多的辅助靶向药物的研究，直到今天我们才看到这两个研究取得阳性结果。第一个问题就是，我们这两个研究的在设计上有些什么样的特点？在过去，所有辅助治疗的研究，都是采取的一个思路和策略，辅助治疗的目的是治愈患者，因此会想当然的认为，凡是接受了手术治疗的病人，都应该接受一样的辅助治疗，才能够达到治愈。因此西方国家设计都所有的临床研究都是针对可手术的患者，包括了IB到III期的病人，这是他们研究的第一个特点。第二个特点，他们认为既往已经建立了标准治疗即术后辅助化疗，能够给病人带来好处。我们加上任何一个辅助治疗，应该是在完成原来标准治疗的基础之上才给予靶向治疗。因此，他们的方案的设计上就是先完成四个周期的化疗，然后再随机靶向药物和安慰剂比较。上述两点主导了整个西方国家辅助治疗的设计，一直到今天，他们仍然是这样一个思路。如现在由NCI主导的ALCHEMIST研究，先是筛查病人有无EGFR突变或ALK重排，然后来进行一个辅助治疗，同样是入组IB-IIIA期患者，同样是在做完辅助治疗之后，才进行这样的设计，这是西方国家的一个主导思想。

而我们的这两个临床研究完全跳出了他们这个框框。我们的研究没有把IB期患者包括进去，ADJUVNAT研究是包括了N1／N2患者，王长利教授的EVAN研究只包括了N2的病人，这与西方国家的研究存在非常大的不同。我们为什么作出这个改变呢？最重要的问题是，我们对可手术病人我们进行了细分。我们认为，这类病人的异质性是非常明显的，IB期患者的预后和整个疾病的生物学，完全不同于已经有淋巴结转移的病人。因此，我个人感觉是，如果把可手术的病人认为是可治愈的病人，只能是IA和IB期，而对于已经发生了淋巴结转移，特别是有了纵隔淋巴结转移的患者，今天我们不能用治愈这个词。因为，绝大部分病人会在非常短的时间内出现复发，5年生存率都是非常低的，把它与IB期纳入同一研究对象，是不对的。第二个问题，要不要先完成辅助化疗这一标准治疗？我们回顾一下过去的数据，过去所有的辅助化疗不管怎么做，给患者带来的只是5%的生存获益，而且P值是0.04，处在边缘状态。换句话讲，辅助化疗实际上给患者带来的获益是非常小的。如JCO发表的文章中提到，如果对1B期的病人做术后辅助化疗，必须做45个病人，才能够让1个病人获益，那也就意味着大部分病人是在陪打。对于有淋巴转移的患者，要做15个以上的病人才能让1个患者获益，仍然是大部分病人在陪打。所以说，这个标准治疗是不是真的标准？值得思考。第二，我们来看看病人的感受，实际上病人都非常恐惧化疗，如果说能够不化疗，病人当然是非常高兴。第三个问题，也是非常非常重要的一点，我们来比较一下两个设计：在化疗基础上加上一个靶向治疗？还是用于靶向药物来取代化疗，哪一个设计的创新性强？我个人认为，如果化疗能够被靶向药物取代的话，这种创新才是真正的创新，我们才能够走到我们梦想之中的一个chemo-free的时代。所以基于这两个思想，我们就做了这样的一个设计。也可以告诉大家，这个设计的争论是非常强，ADJUVANT研究，我们当年想做一个全球的研究，但是几次讨论后都谈不拢，西方国家坚持的要那样做，我们坚持要这样做。但是我们亚洲国家的观点是非常一致的，我们跟日本的观点是一样的。因此，最后就变成中国做，日本也做，设计是一模一样的。上面就是西方研究和我们的研究在设计上不同的地方。

杨帆教授：谢谢吴教授的解读。吴教授刚才讲了过去的一个故事，也是临床研究设计背后的故事。这一点上，可以看到我们东方和西方的思路是不一样的。吴一龙教授的ADJUVANT研究，王长利教授的EVAN研究，还有日本的IMPACT研究，都是希望TKI治疗替代辅助化疗，所以是头对头的研究。而西方人主导的BR21和RADIANT研究，是在化疗之后跟安慰剂对比，这是不同的思路，也代表了不同的理念。ADJUVANT研究和EVAN研究除了在设计思路上非常一样之外，我想请教一下王长利教授，两项研究互相印证了什么？

王长利教授：刚才吴院长已经把研究设计的背景进行了讲解。两个研究设计当时的背景应该是差别不大，这两个研究全部都是6年前设计，有这个想法是在7年前。背景介绍吴院长已经说的非常好，我就不再重复。关于您提的问题，印证了什么？首先，两个研究都是成功的，我们看到两个研究都到了主要研究终点。共同印证了术后辅助靶向治疗是可行的，是有效的，是安全的。在不久的将来，应该是要改变术后辅助治疗的规则，这是我们中国研究者对全球肺癌研究的一个贡献，对临床实践的一个贡献。

杨帆教授：谢谢王教授。王院长说到了一个很重要的观点，刚才在大会上，王教授也说过这句话，“靶向辅助治疗在未来的肺癌治疗上是有一定的地位的，或者是有相当的地位”。但到今天为止，大家对靶向辅助治疗还是有一定的争议。主要的争议点就是，什么样的获益才是真正好的获益？是不是能够拿到一个总生存的获益，还是说，只是一个无病生存的获益就足够了。WCLC会议上报道的EVAN研究中，我们看到了辅助靶向治疗组有总生存的获益的趋势（这是刚才王教授在大会上的原话）。ADJUVANT研究还在等总生存但结果。大家大胆假设一下，如果我们拿不到总生存的差别，只是看到无瘤生存的差别，那么，这个差别是否足够支持将TKI变成辅助治疗的一个标准方案。到现在为止，我查了肿瘤里面辅助药物的一些研究。在骨巨细胞瘤中，地诺单抗的适应症获批的依据是无瘤生存期；胃肠间质瘤格列卫辅助治疗获批的依据也是DFS，而不是总生存期。现在，在肺癌领域所有的TKI一线治疗，获批的依据都是PFS，奥希替尼可能即将获批一线治疗的依据也是PFS（FLAURA研究）。那么，我们对于辅助靶向治疗是否必须要看到OS的差别？还是是有DFS就足够了？请教两位教授！

吴一龙教授：这是一个非常有趣的，也是非常有意思的问题。杨帆刚才讲的话，让我想起了我们当年刚刚有TKI的时候，也是在这个问题争论不休。比如说TKI是一线用好，还是二线用好？我记得大概有两三年的时间，我们所有的大会小会都在讨论这个问题。大家都认为说，如果总生存没有差别，我们为什么要先用TKI呢？但是，到了今天，大家就没人争论了。从我个人的角度来讲，将来这两组病人要达到OS存在差异的可能性是比较低的。因为这一群病人都是EGFR突变的病人，在他们疾病治疗的任何一个阶段，都会用上EGFR TKI，一旦用上，他的有效率都是非常高的。所以，如果研究设计有交叉的话，是非常好的，如果能有80%以上的病人交叉，特别是辅助化疗的病人，总生存从科学上来讲，应该没有大的差别，但是，请大家注意，OS没有差别，是在高水平的、高生存率基础上的一个平衡，而不是过去那种低水平的一个平衡。从目前王长利教授的结果和我们的结果来看，我们已经看到了生存率比过去大大提高了。像晚期的病人一样，有了TKI之后，晚期患者的中位生存提高到39个月，而没有TKI的时候，有突变的病人也只是10个月左右，所以这和过去相比，是不可同日而语的，是整体上的提高。那么这种总体的提高，用在辅助治疗上就面临这一个问题：是先用好？还是晚用好？从今天我们的结果来讲，我认为先用应该是优于晚用的。这不是因为我们两个都是研究的PI，有两个因素非常重要。第一个因素，我们把这个疾病复发整整推迟了差不多一年以上。如果一个病人做完手术之后还不到一年就复发，需要不断的治疗，和一个病人是术后很长时间才复发的。这两种情况，对病人和他的家庭而言，哪一个打击大？大家有没有想过这个问题？肯定是晚一点复发更好。第二，回答这个问题，是不是我们医生想当然？我们在ADJUVANT研究公布结果之后，提出来要做一个病人的调查。我们请病人的朋友圈，号称总共有几万人的病友圈，让他们做一个调研，特别是做了的手术病人，假如一个药能够让你推迟复发，你愿意选用化疗还是选用靶向药物？大部分的病人要求做靶向治疗，那这是来自患者的声音。我们今天所有的治疗都讲究要有科学证据，有循证医学的证据，而循证医学三架马车之一，就是患者的价值。辅助靶向是患者自己的选择，也是肯定能给病人带来好处，这也是符合我们患者本身的要求。所以，基于这几个认识，我认为未来靶向治疗会成为我们的标准治疗。再看看今天正在进行的所有辅助靶向治疗的研究，包括ADAURA研究，仍然是采用DFS作为研究终点。既然有那么多争论，为什么他们不采用OS而是要采用DFS呢？这也就意味着DFS是大家承认的指标。第一个研究总是有争论的，但是通过这个争论，我们把道理讲得更明白了，以后大家就不会有争论了。

王长利教授：刚才这个话题吴院长讲得非常透彻和全面。我当时在设计这个研究的时候，有这样的考虑：这个研究设计是做非劣效研究，等效研究，还是优效研究。最后，我们讨论做一个优效研究。其实，我们当时有一个想法，如果做一个非劣效的研究，最后只要能达到化疗的这个疗效，其实就成功了，病人就多了一个治疗选择。最后，我们很大胆做了一个优效研究，并得到一个阳性结果。刚才吴院长说的很全面，我这里再补充一点，那就是病人复发的时间，也就是我们说的无瘤生存时间（DFS），这直接涉及到病人的生存质量。像刚才吴院长说的，病人早复发和晚复发的感受是不一样的。如果病人早复发了，早早就接受下一个治疗。如果他没有复发的话，显然他的生活质量是非常好的。肿瘤病人的治疗，我们既要关注他的生存，其实也要关注他的生活质量，这是我们对肿瘤治疗病人的两个量，永远不能忘记。生活质量的改善和生存时间的延长，都是非常重要的。

杨帆教授：谢谢吴院长和王院长精彩的解读。我也同意二位教授的观点。全家人身心都好的DFS永远比得过且过的PFS要值钱。两位教授已经把医学问题上升到了人文的层面。接下来，我再问一个关于卫生经济学的问题。如果两位院长都赞同未来我们的TKI会进入到辅助治疗，那么辅助治疗做多久？现在在胃肠间质瘤中，大家已经认为三年比一年强。第二，如果做的很久的话，卫生经济学的问题是不是需要考量，应该选择什么样的病人去入组。刚才吴院长提到了，我们的研究，与ADAURA研究和ALCHEMIST研究的差别就是，我们没有入组IB期的患者。王教授的EVAN研究没有入组II期的患者。如果两位院长把TKI作为辅助治疗的话，您会给什么样的病人做建议，建议进行多久？

王长利教授：这个问题上在临床上也是很实际的问题，是大家经常关注的事情。首先，关于时间的问题。这两个研究全部是采用术后用药2年的时间，这是来自研究数据，而且是来自非常严谨的两个研究的数据，我个人肯定还是要坚持2年。三年和一年，我不太建议。如果要在一年和三年中进行选择的话，我可能更多选择一年，而不会选择三年。这里面有几个原因，最重要的原因，IIIA期N2的病人，中位生存时间到底多长，就是十几个月，所以用3年是否合适？还有一个问题，一代TKI的耐药时间，大家知道就十几个月。如果我们无限制的用药，那么，所有的病人都会发生耐药，肯定没有什么更多的意义和价值。第三，在我们这个研究的病人里面，有的病人因为服药满2年后停药，过了一段时间，疾病的确复发了，这个时候我们再做检测，发现患者合并敏感基因突变，再次用药，病人还是有效的。当然，这是我们在临床上观察到的一个现象和体会，跟临床研究数据是不可比的。基于这些原因，我认为目前看来，辅助2年的证据是最充分的，也是最合适的。至于卫生经济学，大家知道，现在的TKI和几年前相比，已经有很大的变化。过去我们说这些药是富贵人用的，是有钱人用的。现在则不然，现在国家政策的改革，9月1日新的医保政策已经能够解决这个问题了，现在的TKI其实就是一个普通的药。特别是目前我们还有一些国内企业生产的一代药物，也在上市，所以整个药品的整个价格都降下来了。此外，这个药是口服药，病人可以不住院治疗，这就省了很多的花费，如住院的经费节省了。此外，住院还会给病人带来很多的方便，如果病人住院做化疗，副反应是一个问题，另外还需要家人的陪护等。这些综合因素加在一起，显然选择一个口服药片在家里做治疗，是更方便的，总体的卫生经济学可能也会更好一些。

吴一龙教授：我完全赞成王长利院长的观点。我们的ADJUVANT研究公布之后，我也接受了非常多的国际媒体采访，包括国际专家的采访，如NCCN指南小组，也包括了美国的几位大专家的采访，他们也同样提出了问题，说进行4个周期的化疗和服用这个药物两年，这两个经济好像是不核算的。我在回答他们的时候，反问了这也一个问题：接受了辅助化疗的N2的病人，中位复发时间是 8个月左右，这个时候他们又要重新做检查，重新做评估，然后再转化成TKI药物。如果我们选择辅助TKI治疗，做完手术已经不用再做什么评估，就可以吃药。这两种治疗策略对比，哪一个经济上更便宜一点？肯定是这个需要重新做检查的话费的更多。我反问以后，他们都哑口无声了。第二个问题，如果一个病人做完手术几个月就复发了，刚才王长利教授也讲到，需要很多家属陪着他住院就诊，这个经济又怎么算？我认为从经济学角度来算，即使药物不降价话，两种治疗策略从经济学上来看，是没有大的差别的。更何况今天我们的药物已经非常便宜了。最近，我也和国际上这些专家聊这个辅助治疗，在中国，现在病人吃药，每个月自费不到1000块钱，所以我认为，今天来讲，我们的辅助靶向治疗已经可以说效价比非常高。

第二，关于服药多长时间？现在我们服药两年，如王长利教授讲到的观点，我非常赞同。服药2年是有依据的，当时我们研究设计的时候， N1／N2的病人合计起来，中位的DFS的时间大概是17-18个月，因此我们设计了服药两年的时间，今天看起来是非常有意思的。今年，我们在WCLC会议上又口头报道ADJUVANT研究的第二个分析数据，复发模式的分析。可以看到，如果做辅助化疗的话，大概在术后第8个月左右达到脑转移和骨转移的高峰；而TKI组，出现了脑转移的高峰是在20个月之后，这是非常有意思的。从这个角度来看，结合其他研究，我个人认为关于药物服用多长时间，还可以继续进行研究探索。就像今天我们问的一个问题，晚期的肺癌病人服用EGFR TKI，一直吃到进展，就是最好的方式吗？我不认为是最好的方式，有些病人可以吃吃停停，不一定要一直服药。关于辅助TKI，哪些病人长时间服药，哪些病人可能只需要短时间服药，我认为这是未来要探索的方向。

杨帆教授：谢谢两位院长的解读！刚才王院长在回答上一个问题的时候提到了一个很有趣的现象，就是关于自己的体会，在复发的病人中，还会检测到敏感突变，实际上之前有一个单臂的SELECT研究，大家也看到，在服用特罗凯2年之后再复发的病人，还是携带敏感突变的。这个话题也是一个大家很关心的话题，所有的患者和很多医生都会担心，我是不是做完手术，服药出现耐药以后，就没有机会服药了？所以，请两位院长就这个话题进行一下解读。

吴一龙教授：我们的辅助治疗现在设计2年，这一停药模式和我们在晚期病人中的停药模式是完全不一样的。辅助治疗是到了这个时间，我们主动停止，不是说病人进展之后我们才停药。所以，这一点和晚期病人不能用同一个理由来解释。第二，由于是主动停止，所以到了一段时间之后，疾病复发，只要有EGFR敏感突变的话，服药仍然是有效的。我们的ADJUVANT研究观察到这种现象，王教授的EVAN研究也看到这种现象。现在，在晚期的病人里面，已经在做一些临床试验，就是根据液体活检的结果，来决定是要继续服用奥希替尼还是停药？这为未来我们正确的使用TKI，提供了一个依据。第三，也是非常重要的。现在第一代TKI耐药之后，我们还有第二代和第三代药物，所以，后面的路还很长。

王长利教授：第一，病人用药用到2年以后，肯定有一部分患者会出现耐药，特罗凯平均耐药时间是13-14个月，当然，这里面还肯定有一些没有发生耐药的。我们这个研究用药2年是主动停下来，这里面有一部分换上是这没有进展的时候就停药了，也就是说，两年之内没有进展的病人，应该是没有发生耐药的，如果发生耐药，可能就出现疾病进展了。所以，对于这部分病人，如果从靶点来看，可能还有余地。第二，刚才吴院长提到，我们的病人跟晚期病人是不一样的，不能按晚期病人来对待。手术后的病人是无瘤生存的状态，而晚期病人用药要考虑到病人一直是有肿瘤负荷的，所以这个药停下来可能对病人是不利的，而对于早期病人，不是这样的，他们没有这种肿瘤负荷。

杨帆教授：谢谢吴教授和王教授，对辅助靶向治疗两项来自中国人的最大贡献的研究进行解读，并对未来展望。

吴一龙教授：谢谢肿瘤资讯的观众们，听众们，谢谢大家！