发病率高8倍以上！《柳叶刀》子刊综述：脂肪肝患者最需警惕的或是“它”！

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，影响近30%的成年人。值得关注的是，肥胖症、2型糖尿病等代谢疾病与NAFLD的发病风险升高密切相关。随着这些疾病患者数量的不断增加，预计到2040年，全球NAFLD的患病率可能达到55%。

大约20%的NAFLD患者除了肝脂肪变性外，还伴有肝脏炎症，这部分患者面临着进展型肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的风险增加。然而，导致NAFLD患者死亡的最常见原因是肝外疾病，主要包括肝外癌症和心血管疾病。更值得注意的是，NAFLD本身似乎是一个独立于代谢疾病（如肥胖症和2型糖尿病）之外的癌症风险因素。

近日，医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology发表重要综述，总结了NAFLD患者肝细胞癌和肝外癌症发病风险的最新研究证据。综述强调，与肝细胞癌相比，NAFLD患者肝外癌症的发病率和死亡率显著更高。不仅如此，NAFLD患者肝外癌症发病风险的升高与肝病严重程度（如肝纤维化阶段）无关。考虑到全球有近30%的成年人患有NAFLD，因此NAFLD患者潜在的肝外癌症负担必须引起重视。

截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

NAFLD患者肝细胞癌的发病情况

一项荟萃分析（共纳入50项研究）的结果显示，全球NAFLD患者肝细胞癌的发病率约为1.25例/1000人-年，NAFLD患者患肝细胞癌的风险几乎是非NAFLD患者的两倍（HR=1.88）。分析还发现，晚期肝纤维化或肝硬化患者肝细胞癌的发病率要高于单纯肝脂肪变性患者。

肝外癌症是NAFLD患者最常见的死亡原因

另外一项荟萃分析研究（共纳入10项回顾性、观察队列研究）评估了NAFLD患者与非NAFLD患者多种类型肝外癌症发病风险的差异。分析结果显示，与非NAFLD患者相比，NAFLD患者乳腺癌、妇科癌、泌尿道癌和肺癌的发病风险增加1.2~1.5倍，胃肠道癌（食管癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌）的发病风险增加1.5~2.0倍。在校正了年龄、性别、吸烟状况、肥胖症和糖尿病等潜在混杂因素后，这种相关性仍然存在。

另外一项2022年发表的伞状综述显示，与非NAFLD患者相比，NAFLD患者不仅乳腺癌、泌尿道癌、肺癌和胃肠道癌（包括食管癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌）的发病风险显著增加，且甲状腺癌和胆管癌（肝外和肝内）的发病风险也同样显著增加。

整体而言，NAFLD患者可能存在显著的肝外癌症发病风险。2022年发表的一项系统性评估和荟萃分析研究更是指出，NAFLD患者肝外癌症的发病率（10.58例/1000人-年）可能是肝细胞癌发病率的8倍以上。其中，发病率最高的肝外癌症依次是子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌。不仅如此，在肝纤维化的不同阶段（包括轻度肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化阶段），NAFLD患者肝外癌症的发病率均相似。

瑞典一项大型、基于人群的队列研究显示，肝外癌症是NAFLD患者最常见的死亡原因。NAFLD患者肝外癌症特异性死亡率是肝细胞癌特异性死亡率的7倍多，且NAFLD患者肝外癌症特异性死亡率是匹配对照人群肝细胞癌特异性死亡率的2倍多。此外，单纯肝脂肪变性、肝纤维化和肝硬化患者肝外癌症的死亡风险相似。

NAFLD患者肝外癌症的风险因素

既往大量研究已经证实，NAFLD患者肝细胞癌的风险因素有肝病严重程度、代谢合并症（如糖尿病、肥胖症）以及遗传易感因素（如PNPLA3基因突变）等。那么，NAFLD患者肝外癌症的风险因素又有哪些呢？

综述指出，肥胖症和2型糖尿病不仅与NAFLD的发病率和严重程度密切相关，且均与肝外癌症的发病风险升高相关。其中，肥胖症与NAFLD患者肝外癌症中的胃肠道癌（包括食管癌、胃贲门癌、结直肠癌、胰腺癌和胆管癌）、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌和多发性骨髓瘤发病风险升高最为相关；2型糖尿病与NAFLD患者肝外癌症中的结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肝内胆管癌发病风险升高最为相关。

NAFLD是肝外癌症风险升高的独立因素

值得关注的是，欧洲一项大型、回顾性队列研究的结果显示，NAFLD是胃肠道癌、皮肤癌、前列腺癌和乳腺癌发病风险升高的独立因素。进一步的评估结果还表明，NAFLD似乎是肥胖症患者中癌症发病率升高的重要介导因素。

NAFLD通过何种机制促进肝外癌症的发生和进展，截至目前尚缺乏充足的研究证据。不过，常见的代谢风险因素（如糖尿病、肥胖症）在这一过程中可能发挥了附加和协同影响。综述强调，NAFLD可能是癌症发病风险的临床重要标志物，考虑到NAFLD的全球患病率较高，因此这一问题需要引起高度关注。此外，未来与NAFLD相关的研究有必要探明NAFLD患者肝外癌症的风险因素、发病年龄特征以及适当的筛查措施。

小 结

随着全球NAFLD发病率的持续增加，相关癌症（肝细胞癌和肝外癌症）的负担预计也会随之增加。需要指出的是，NAFLD患者肝外癌症的发病率和死亡率要远远超过肝细胞癌。未来我们有必要进一步探明NAFLD、代谢疾病以及癌症之间的生物学和流行病学联系。此外，如何通过新型工具和算法来提高NAFLD患者肝外癌症的早期检测水平，并改善这部分患者的预后也是值得思考的问题。

参考资料

[1] James A Thomas et al. Hepatocellular and extrahepatic cancer risk in people with non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet Gastroenterology & Hepatology (2024). Doi: 10.1016/S2468-1253(23)00275-3