2022 ACR大会重磅：CD8 T细胞介导的银屑病关节炎亚型在小鼠模型中获得新发现！

背景及目的:银屑病关节炎（PsA）的一个关键临床特征是疾病表现在多个区域（皮肤、关节、脊柱），多区域受累普遍存在，使得治疗复杂化。最近的证据支持CD8 T细胞在PsA发病机制中起着主要作用，然而，这些细胞和血清因子在个别区域驱动疾病的具体作用尚不清楚。为了填补这一空白，我们将具有特定表型（单纯银屑病、银屑病伴非糜烂性关节炎、银屑病伴糜烂性关节炎、指炎）的患者的血清和外周血单个核细胞（PBMC）注射到免疫缺陷NSG-SGM3小鼠中，以实验评估在PsA中促进区域炎症的细胞和血清因子。

方法：从健康对照（HC）中分离血清和PBMC，治疗naïve银屑病（Ps）患者的活性斑块和PsA。三组NSG-SGM3小鼠静脉注射来自健康（HC）、Ps和PsA患者的血清和PBMCs，这些患者患有原发性指炎、非糜烂性或糜烂性关节炎。在移植后第30天收集血白细胞、3mm皮肤和滑膜（后/前爪）活检，用流式细胞术和免疫荧光法定量T细胞。我们使用GeoMx数字空间分析器和下一代测序读出器结合nSolver软件检查滑膜CD8 T细胞，以确定它们的分子图谱。

结果：只有注射了PsA患者血清和PBMCs的NSG-SGM3出现银屑病样斑块和关节炎（图1）。注射了Ps患者细胞和血清的小鼠只出现银屑病样病变。在一名患者中观察到的疾病表型（显性指炎、糜烂性或非糜烂性关节炎）也在小鼠中观察到。流式细胞术分析显示效应因子记忆百分比（hu-Ps;37.79%, hu-PsA;22% Vs Ps;16%,PsA 18%），小鼠血液中naïve CD8 T细胞减少（Ps;8.91% vs. hu-Ps;0.48%, hi-PsA;2.6%）。Hu-PsA小鼠踝关节肿胀，出现银屑病样病变、指炎和由CD8 T细胞、巨噬细胞和增殖CD3 T细胞组成的胸膜浸润。相比之下，hu-Ps小鼠没有踝关节肿胀或指炎。所有的hu-Ps和hu-PsA小鼠均出现表皮厚度增加的皮肤斑块（hu-HC 27.6µm2 vs. hu-PsA 125µm2, p = 0.025）和大量增殖的CD3 T细胞（hu-HC;16 cells/µm2 vs. hu-PsA 204 cells/µm2）。GeoMx数字空间剖面仪和下一代测序读数显示，hu-PsA中表达IL32、GrzK和GrzA的滑膜CD8 T细胞富集，但hu-HC或hu-Ps中没有。值得注意的是，来自PsA患者的血清和PBMCs转移在该模型中显示关节炎和银屑病样病变，在抗-TNF治疗后患者和小鼠模型中可以完全消除。

图1 血清可溶性因子和PBMCs对人源化NSGSGM3小鼠的PsA重现至关重要。A) hu-PsA小鼠的皮肤图片显示注射了PsA患者血清和PBMCs的小鼠的银屑病样病变。B)与hu-HC相比，hu-PsA小鼠的组织学图像显示表皮厚度增加，增殖CD3* T细胞显著积累(CD3:红色，Ki67:白色，平滑肌动蛋白(SMA):绿色)。C) hu-PsA引起的小鼠踝关节滑膜炎症明显(点状轮廓)，1型CD3* T细胞增殖，CD8 T细胞和CD14*细胞共定位。D) hu-PsA与增殖型(Ki67-white) 1型(T-betgreen) CD3* T细胞(CD3-red)一起发生指炎(虚线)。用Zeiss Axioplan显微镜拍摄200倍放大照片，用Hamamatsu相机记录。比例尺= 1000 μm

结论:这些数据表明血清因子和CD8 T细胞促进区域特异性表型。此外，该模型有望为患者特定的治疗方法和潜在的疾病机制提供思路。

原文出处：

Javier Rangel-Moreno, Ananta Paine,Soumyaroop Bhattacharya,et al. Psoriatic Arthritis Disease Subtypes Mediated by CD8 T Cells Are Phenocopied in a Novel Humanized Murine Model of Psoriasis and Arthritis. ACR Convergence 2022. October 18, 2022.