胰腺导管腺癌检出KRAS突变有什么预后意义？不同亚型的OS存在差异

KRAS突变与胰腺癌（PDAC）临床结局的相关性尚无定论。MD安德森癌症中心对803例PDAC患者（42%为转移性疾病）进行了一项回顾性研究。总生存期（OS）分析表明，KRAS突变状态和突变亚型是预后因素（p < 0.001）。与KRAS野生型肿瘤患者（中位OS为38个月）相比，KRAS G12R患者的OS相似（中位34个月），KRAS Q61和KRAS G12D突变患者的OS较短（分别为中位20个月[HR：1.9，95% CI 1.2-3.0，p = 0.006]和22个月[HR：1.7，95% CI 1.3-2.3，p <0.001]）。KRAS G12D突变在转移性肿瘤中富集（34% vs 24%，OR：1.7，95% CI 1.2–2.4，p = 0.001），KRAS G12R在高分化和中分化肿瘤中富集（14% vs 9%，OR：1.7，95% CI 1.05–2.99，p = 0.04）。在外部验证队列（PanCAN的Know Your Tumor®数据集，n = 408）中也观察到类似的发现。

研究背景

预计到 2040 年，胰腺导管腺癌（PDAC）将成为美国癌症死亡的第二大原因。转移性PDAC的可及治疗选择有限，5年生存率<5%。在转移性疾病的一线治疗中，当前标准化疗（奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙 [FOLFIRINOX]）的中位总生存期（OS）为 11.1 个月，客观缓解率（ORR）为 31.6%，中位无进展生存期（PFS）为 6.4 个月。另一种可及的一线化疗方案吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇的中位 OS 为 8.5 个月，ORR 为 23%，中位 PFS 为 5.5 个月。在二线治疗中，化疗（脂质体伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）的中位 OS 仅为 6.1 个月，ORR 为 16%，中位 PFS 为 3.1 个月。迫切需要更好的PDAC疗法。

在已识别的 PDAC 基因变异（GA）中，致癌性 KRAS 突变最常见，发生于近 90% 的患者，其次是 TP53、CDKN2A 和 SMAD4。大多数KRAS突变位于密码子12，其中G12D突变最常见（35%），其次是G12V（20-30%）、G12R（10-20%）、Q61（~5%）、G12C（1-2%）和其他罕见突变。几十年来，靶向KRAS一直具有挑战性，直到发现变构KRAS G12C突变特异性抑制剂，通过与switch-II区域下方的突变半胱氨酸共价结合，将其锁定在无活性的GDP结合形式中。KRAS G12C抑制剂索托雷塞（AMG510）和阿达格拉西布（MRTX849）临床试验报告了令人振奋的结果，两种药物均已获得美国FDA批准，用于经治KRAS G12C突变晚期肺癌。此外，还观察到索托雷塞和阿达格拉西布对 PDAC 的疗效。在既往接受过化疗的胰腺癌患者中，索托雷塞的ORR为21%，中位PFS为4.0个月。在化疗难治性胰腺癌患者（n=21）中，阿达格拉西布单药治疗的ORR为33.3%，中位PFS为5.4个月（95% CI 3.9-8.2），中位OS为8.0个月（95% CI 5.2-11.8）。此外，KRAS G12D抑制剂（MRTX 1133）的临床前开发已显示出有希望的结果，MRTX 1133目前正处于1期临床试验。最近，泛KRAS抑制剂RMC-6236也在患者中进行了测试（NCT05379985），该抑制剂与伴侣蛋白亲环蛋白A和活性GTP结合的RAS结合（RAS ON抑制剂）。最后，使用靶向KRAS G12D的 T 细胞受体（TCR）的 T 细胞疗法导致胰腺癌患者肿瘤消退，靶向其他 KRAS 突变（如KRAS G12V）的 TCR 的 T 细胞正在开发中。

我们在尝试靶向胰腺癌KRAS方面正处于突破点。其余的挑战包括缓解持续时间短和对KRAS抑制剂的原发性/继发性耐药性。此外，虽然多种基因组和非基因组因素与对KRAS抑制剂的耐药性有关，例如在肺癌患者中观察到的KEAP1/STK11与KRAS共突变，KEAP1/STK11共突变在胰腺癌中很少见，对胰腺癌KRAS突变和共突变图谱以及其对临床结局的影响知之甚少。

KRAS突变癌症存在异质性，具有不同的突变亚型和共突变。每种KRAS突变亚型都具有独特的生化和临床病理学特征，胰腺癌中突变亚型和共突变的差异尚未得到很好的研究。KRAS G12D突变具有内在的野生型和 SOS1 鸟嘌呤交换活性，而 KRAS Q61 突变在 GTP 水解方面存在缺陷。KRAS G12R突变约占胰腺癌中 KRAS 突变的 15%，占肺癌中 KRAS 突变的不到 1%，据报道，与其他 KRAS 突变相比，与不同的下游信号通路相关。研究显示，KRAS G12D突变具有较强的免疫抑制作用，与肺癌和胰腺癌生存期较短相关。此外，在肺癌患者中，最常与KRAS共突变的基因因KRAS突变亚型而异，并且这些不同的KRAS共突变模式对临床结局的影响不同。例如，KRAS G13 突变肺癌患者的KEAP1/STK11 共突变率高于 KRAS G12D 突变肺癌患者，并且 KEAP1/STK11 与 KRAS G13 共突变与不良预后和治疗耐药性相关。

目前，关于KRAS突变亚型和共突变对PDAC临床结局影响的研究有限，结论仍存在争议。一项单中心研究显示，与KRAS G12R突变PDAC相比，KRAS G12D突变PDAC与较差的OS相关（n=126）；在KRAS G12R突变PDAC中，PI3K通路共突变的患者OS较差。同时，另一项研究发现，不同KRAS突变亚型之间的OS没有统计学上的显著差异。本研究阐明了KRAS突变的共突变图谱以及我中心胰腺癌KRAS突变与临床结局的突变亚型特异性相关性。此外，在胰腺癌行动网络（PanCAN）的Know Your Tumor®（KYT）数据集的外部队列中验证了我们的研究结果。

研究结果

患者特征

识别了 803 例在 MD 安德森癌症中心进行肿瘤组织体细胞突变检测的 PDAC 患者（图1）。表1总结了该队列的人口统计学和临床特征。中位年龄为63岁（范围26-86），43%为女性，29.3%有吸烟史（当前或以前）。336 例（42%）患者在初始诊断时记录了 IV 期疾病，321 例（40%）患有低分化肿瘤。703 例患者检测了 KRAS 基因突变状态，其中 302 例为 IV 期疾病，578 例患者（82%）KRAS突变阳性。除KRAS外，604例患者检测了TP53，418例（69%）阳性；509例患者检测了CDKN2A，102例（20%）阳性；536 例患者检测了SMAD4，68 例（13%）阳性。从初始诊断开始的中位随访时间为41个月。整个队列 803 例患者的中位 OS 为 19 个月（范围 0.07-348）。

图1

表1

KRAS突变状态和亚型与OS的相关性

在 578 例 KRAS 突变阳性患者中，227 例为 KRAS G12D（39%），182 例为 KRAS G12V（31%），81 例为 KRAS G12R（14%），35 例为KRAS Q61（6%），53 例为其他罕见 KRAS 变异（9%）（图2d）。对所有 703 例已知 KRAS 突变状态（包括所有分期）的患者进行 OS Kaplan-Meier（KM）分析，结果表明 KRAS 突变状态和突变亚型是影响 OS 的预后因素（p < 0.001）（图2a）；KRAS野生型肿瘤患者的中位OS为38个月，KRAS G12R肿瘤患者的中位OS为34个月（HR：1，95% CI 0.71-1.5，p = 0.88），KRAS Q61肿瘤患者的中位OS为20个月（HR：1.9，95% CI 1.2-3.0，p=0.006），KRAS G12D肿瘤患者的中位OS为22个月（HR：1.7，95% CI 1.3–2.3，p < 0.001）（图2c）。当仅限于IV期转移性疾病患者（n = 302）时，KRAS突变仍然与OS显著相关（p = 0.034）（图2b）。同样，KRAS Q61 和 KRAS G12D 突变患者的中位 OS（分别为 15 个月和 11 个月）短于 KRAS G12R 突变和 KRAS 野生型肿瘤患者（中位 OS 分别为 25 个月和 24 个月）。与 KRAS 野生型肿瘤相比，KRAS G12D突变肿瘤与显著较差的OS相关（HR = 1.7，95% CI 1.1–2.6，p = 0.009） 。

图2

KRAS突变亚型与分期和肿瘤分化的相关性

晚期疾病分期与较短的OS相关（p < 0.001）。IV 期 PDAC 患者的中位 OS 为 16 个月（HR：3.3，95% CI 2.4–4.4），I 期 PDAC 患者的中位 OS 为 48 个月（图3a）。在已知KRAS突变状态的完整队列中（包括所有分期），肿瘤组织病理学也是影响OS的预后因素（p < 0.001）；低分化/间变性肿瘤患者的OS（中位OS = 21个月；HR：2.3，95% CI 1.4-3.9）短于高分化肿瘤患者（中位 OS = 62 个月）（图3b）。我们还发现，转移性疾病（IV期）患者的KRAS G12D突变发生率高于局限性疾病（I-III期）患者（34% vs. 24%，OR：1.7，95% CI：1.2–2.4，p = 0.001）（图3c），高分化和中分化肿瘤的KRAS G12R突变发生率高于低分化/间变性肿瘤（14% vs. 9%，OR：1.7，95% CI：1.05–2.99，p = 0.04）（图3d）。

图3

KRAS共突变与OS

将GA按照阳性率高低进行排序（每个基因的检测患者数量因检测panel不同存在差异）（图4a）。KRAS（82%，N = 578/703）、TP53（69%，N = 418/608）、CDKN2A（20%，N = 102/509）、SMAD4（13%，N = 68/536）和 ARID1A（7%，N = 34/482）是 MD 安德森队列中突变频率最高的基因（图4c）。TP53 最常与 KRAS 共突变，TP53 共阳性率为 67%，其次是 CDKN2A（17%）、SMAD4（11%）和 ARID1A（6%）（图4b）。共突变分析显示，KRAS经常与TP53（OR：1.77，95% CI 0.85-3.6，错误发现率（FDR）校正p = 0.29）和CDKN2A（OR：2.05，95% CI 0.71-8.13，FDR校正p = 0.47）共突变。有趣的是，KRAS和GNAS是相互排斥的（OR：0.23，95% CI 0.07-1.05，FDR校正p = 0.14），而TP53和ATM是相互排斥的（OR：0.31，95% CI 0.12-0.81，FDR校正p = 0.095）（图5a）。此外，TP53 和 CDKN2A 经常共突变（OR：2.11，95% CI 1.17–4.04，FDR 校正 p = 0.095）。ARID1A 与 CDKN2A（OR：2.7，95% CI 1.18–6.02，FDR 校正 p = 0.095）和 SMARCA4（OR：5.17，95% CI 1.15–8.44，FDR 校正 p = 0.1）显著共突变。

图4

图5

MD安德森队列突变频率最高基因的单因素Cox比例风险分析显示，ARID1A突变与较差的OS相关，ARID1A突变肿瘤患者的中位OS为18个月，ARID1A野生型肿瘤患者的中位OS为31个月（HR：1.6，95% CI 0.99-2.6，p = 0.05）。而SMAD4突变肿瘤的OS优于SMAD4野生型肿瘤（中位OS分别为35个月和27个月，HR：0.67，95% CI 0.46–0.99，p = 0.046）（图5b）。有趣的是，没有KRAS G12R突变肿瘤患者存在ARID1A共突变，而8%的KRAS G12D突变肿瘤患者存在ARID1A共突变（p = 0.02）。相反，SMAD4 共突变见于 15% 的 KRAS G12R 突变肿瘤患者和 10% 的 KRAS G12D 突变肿瘤患者（p = 0.22）（图4b）。

对于已知 KRAS、TP53 和 CDKN2A 突变状态的转移性疾病患者（n = 232），我们分为四种不同的转移性 PDAC 分子亚型（图5c）：（1）KRAS 突变为主（KRAS 突变，TP53 野生型/CDKN2A 野生型）（n = 46/232），（2）TP53 突变为主（TP53 突变，KRAS 突变或野生型/CDKN2A 野生型）（n = 127/232），（3）CDKN2A 突变为主（CDKN2A 突变，KRAS突变或野生型/TP53突变或野生型）（n = 41/232）和（4）三阴性（KRAS、TP53和CDKN2A均野生型）（n = 18/232）。三阴性组（KRAS-/TP53-/CDKN2A-）的中位OS最长（28个月），CDKN2A为主组的OS最短（中位12个月）；TP53 为主组（中位 17 个月）和 KRAS 为主组（中位 14 个月）的 OS 中等（p = 0.014）（图5c）。

PanCAN KYT数据集

为了验证我们的发现，分析了外部PanCAN KYT数据集队列（n = 408）。表2总结了KYT队列患者的基线特征。诊断时的中位年龄为 65 岁（范围 36-88）。46%为女性，54%为男性。诊断后的中位随访时间为15个月。该队列中大多数患者（59.8%）疾病分期信息不可及；在已知分期的患者中，23.8%（n = 97）诊断时记录了 IV 期疾病。所有患者的中位OS为22个月（范围为0.2-93个月）。KRAS（92%）、TP53（77%）、SMAD4（24%）、CDKN2A（21%）和ARID1A（5%）是PanCAN队列中突变频率最高的基因（图6a）。

表2

图6

与MD安德森队列相似，TP53最常与KRAS共突变（阳性率为73%），其次是CDKN2A（20%）、SMAD4（22%）和ARID1A（5%）（图6b）。共突变分析显示（图7a），KRAS经常与TP53（OR：2.6，FDR校正p = 0.18）和CDKN2A（OR：2.6，FDR校正p = 0.84）共突变。TP53 和 CDKN2A 经常共突变（OR：3.54，FDR 校正 p = 0.009）。TP53突变与ATM（OR：0.04，FDR校正p = 9.8E-07）和GNAS（OR：0.05，FDR校正p = 6.65E-05）突变是相互排斥的。KRAS和GNAS突变也是相互排斥的（OR：0.17，FDR校正p = 0.18）（图7a）。KRAS G12R的中位OS（32个月）显著长于KRAS Q61（16个月，HR：2.6，95% CI 0.88-7.8，p = 0.02）和KRAS G12D（23个月，HR：1.68，95% CI 1.06-2.65，p = 0.04）（图7b）。

图7

讨 论

本研究使用两个真实世界的数据集，分析了KRAS突变状态、KRAS突变亚型和共突变对PDAC患者临床结局的影响。本研究包括 803 例在 MD 安德森癌症中心接受肿瘤体细胞突变检测的患者，以及来自 PanCAN KYT® 数据集的外部胰腺癌患者队列（n = 408）。我们发现KRAS突变状态和突变亚型与OS相关；与KRAS G12D或KRAS Q61突变肿瘤患者的中位OS相比，KRAS野生型和KRAS G12R突变肿瘤患者的中位OS更长。此外，描述了KRAS突变的共突变图谱。ARID1A突变与较差的OS相关，而SMAD4与较好的OS相关。TP53 和 ATM 突变是相互排斥的。与KRAS G12R患者相比，KRAS G12D患者的ARID1A突变率更高。KRAS G12D在转移性疾病中富集，KRAS G12R在中高分化肿瘤中富集。

在MD安德森接受肿瘤体细胞突变检测的803例PDAC患者中，703例进行了KRAS突变检测（图1）。KRAS突变的总体阳性率为82%（n=578）；最常见的突变是KRAS G12D（39%），其次是KRAS G12V（31%）、KRAS G12R（14%）、KRAS Q61（6%）和其他罕见KRAS变异（9%）（图2d）。OS因KRAS突变状态和突变亚型而异，在总体人群（所有分期，图2a）和IV期疾病患者亚群（n = 302）（图2b）中均是如此。与KRAS野生型肿瘤患者（无论疾病分期如何）相比，KRAS G12D（中位OS 22个月，HR：1.7，95% CI 1.3-2.3，p<0.001）或KRAS Q61（中位OS 20个月，HR：1.9，95% CI 1.2-3.0，p = 0.006）突变肿瘤患者的OS较差。KRAS G12R突变患者的OS（中位OS 34个月，HR：1，95% CI 0.71–1.5，p = 0.88）与野生型患者（中位OS 38个月，参考）相似（图2c）。来自PanCAN KYT®数据集的外部队列（n=408）验证了KRAS G12R突变与最长的中位OS（32个月）相关，而KRAS Q61（16个月，HR：2.6，95% CI 0.88-7.8，p = 0.02）和KRAS G12D突变（23个月，HR：1.68，95% CI 1.06-2.65，p = 0.04）与较短的中位OS相关（图7b）。我们的结果与既往研究一致，与非KRAS G12R PDAC患者（n = 88）相比，KRAS G12R突变PDAC患者的OS显著较长（HR 0.55）。另一项比较 KRAS G12C（n = 30）和其他 KRAS 突变的研究显示，在转移性 PDAC 患者中，KRAS 野生型肿瘤（n = 91）的中位 OS较长（从一线治疗开始，p = 0.03），这与我们 KRAS 野生型患者OS较优的发现一致；然而，该研究未显示与KRAS G12C患者相比，其他KRAS突变存在统计学显著差异。由于KRAS G12C突变频率较低，我们将KRAS G12C突变患者与其他罕见突变患者分为一组。在我们的队列中，OS定义为从初始诊断开始，KRAS G12D突变在转移性疾病（IV期）中富集（OR：1.7，95% CI 1.2-2.4，p = 0.001）（图3c）。我们的数据表明，KRAS G12D肿瘤患者的预后较差。这与先前纳入 356 例切除 PDAC 患者的研究一致，该研究报告，KRAS 突变患者的无病生存期（DFS）（中位 12.3 个月）和 OS（中位 20.3 个月）差于KRAS 野生型患者（DFS 16.2 个月，OS 38.6 个月），并且 KRAS G12D 突变患者的结局特别差（中位 OS 15.3 个月）。

为什么KRAS G12D 相比其他亚型预后较差，除了ARID1A 共突变和转移性疾病的富集之外，相关机制尚不完全清楚。据报道，KRAS G12D肺癌的肿瘤微环境（TME）较具免疫抑制性。KRAS G12D突变驱动的PDAC小鼠模型展示了免疫抑制细胞因子IL-4和IL-13以及TME中髓系细胞组成的重塑。在使用KRAS G12D抑制剂MRTX 1133的PDAC小鼠模型中，观察到TME中巨噬细胞（CD11b和F4 / 80 +）增加和总髓系细胞减少。该项目不包括潜在KRAS突变亚型特异性免疫特征相关的组织和血液样本，或可作为未来PDAC患者研究的方向。

KRAS G12R在PDAC中的发生率（~15%）高于其他癌症类型。KRAS G12R具有与 KRAS G12D/V 不同的生化特征，包括改变的开关 II 结构，不能直接激活 p110α/PI3K43。我们发现KRAS G12R突变患者的中位OS与野生型KRAS患者相似，比KRAS G12D或KRAS Q61突变患者长。与低分化/间变性肿瘤相比，高分化和中分化肿瘤中KRAS G12R突变富集（OR：1.7，95% CI 1.05–2.99，p = 0.04）（图3d），提示KRAS G12R突变肿瘤的侵袭性较小，预后较好。另一方面，KRAS Q61突变肿瘤的 GTP 水解率较低，RAF 依赖性 MEK 磷酸化较高，且对 SOS1 抑制剂没有反应。在我们的队列中，KRAS Q61突变具有较短的中位OS，但关于该KRAS突变亚型的临床特征，知之甚少。据我们所知，这是首个报告KRAS Q61 OS较差的研究，这可能与其生化特征一致。由于KRAS Q61突变的罕见性，我们将不同的KRAS Q61突变归为一类，尽管与OS的相关性可能是突变特异性的。KRAS G12R和KRAS Q61突变PDAC的临床和分子特征值得进一步研究。进行更多更大人群研究可能有助于开发KRAS突变亚型特异性抑制剂，如KRAS G12R抑制剂。

与KRAS的共突变可能是PDAC突变亚型特异性临床结局的促成因素之一。在肺癌中 KEAP1 与 KRAS 共突变与 KRAS G12C 抑制剂索托雷塞治疗的早期进展有关。共突变在PDAC中很常见，基于观察到的共突变模式提出的疾病进展模型是早期KRAS突变，然后CDKN2A，之后TP53和SMAD4缺失。我们的数据与既往研究一致，TP53（67%）是最常见的KRAS共突变，其次是CDKN2A（17%）、SMAD4（11%）和ARID1A（6%）（图4b）。在进行了 KRAS、TP53 和 CDKN2A 突变检测的患者中，我们将转移性患者（n = 232）分为四种不同的分子亚型，测试 KRAS/CDKN2A/TP53 疾病进展模型。我们发现三阴性（KRAS−/TP53−/CDKN2A−）肿瘤患者具有最好的OS（中位28个月），而CDKN2A为主的肿瘤具有最差的OS（中位12个月，p = 0.014）（图5c）。在我们的研究中，CDKN2A 突变包括任何突变（CDKN2A 错义或缺失）。胚系 CDKN2A 突变与黑色素瘤和胰腺癌风险增加有关，体细胞 CDKN2A 缺失在胰腺癌中较常见。体细胞 CDKN2A 缺失切除 PDAC 患者的生存状况（中位 DFS 11.5，OS 19.7）差于CDKN2A 野生型患者（中位 DFS 14.8 和中位 OS 24.6）。另一项研究纳入了 100 例 PDAC（包括转移性和非转移性）患者，也发现 CDKN2A 突变与较短的 OS 相关（22 个月 vs 35 个月；P = 0.018）。在 KRAS 突变肺癌中，CDKN2A 突变与免疫疗法的生存率较差有关。在小鼠模型中，CDKN2A 缺失加速KRAS G12D驱动肿瘤的生长。一种靶向 KRAS突变 PDAC 中 CDKN2A 的治疗方法正在研究中；然而，在早期试验中未观察到 CDK4/6 抑制剂的临床活性。甲基硫代腺苷磷酸化酶基因（MTAP）的位置与 CDKN2A 相邻，大多数具有 CDKN2A 缺失的 PDAC 肿瘤也存在 MTAP 缺失。CDKN2A 的替代作用尚不清楚，我们队列中报告的 MTAP 缺失率较低。

本研究中单因素OS分析未显示TP53或CDKN2A共突变与OS的统计学显著相关性，但发现ARID1A突变与较差的OS相关（中位18个月 vs 31个月，HR：1.6，95% CI 0.99–2.6，p = 0.05），SMAD4突变与较好的OS相关（中位35个月 vs 27个月，HR：0.67，95% CI 0.46–0.99，p = 0.046）（图5b）。SMAD4 是一种抑癌基因，关于 SMAD4 预后价值的研究报告了不一致的结果。有研究表明在切除 PDAC 中 SMAD4 失活与不良预后存在相关性，但一项荟萃分析并未显示 SMAD4 突变与 OS 相关。我们的数据显示 SMAD4 突变率为 13%，并且与较好的 OS 相关。对于这些不同的结果，未来需要开展纳入不同人群的更大样本量研究。发现 ARID1A 与 CDKN2A（OR：2.7，95% CI 1.18–6.02，FDR 校正 p = 0.095）和 SMARCA4（OR：5.17，95% CI 1.15–18.44，FDR 校正 p = 0.1）显著共突变。KRAS G12R突变患者的ARID1A共突变率低于KRAS G12D突变患者（0% vs 8%，p = 0.02）（图4b）。在PanCAN KYT®数据集的验证队列中也观察到了类似的发现。ARID1A 和 SMARCA4 都是开关/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）染色质重塑复合物基因，对 PDAC 的表观遗传重编程很重要。在 PDAC 中观察到 SWI/SNF 染色质调节的背景特异性肿瘤抑制或致癌功能。在小鼠模型中，改变的 ARID1A 促进了从 KRAS 突变导管内乳头状黏液瘤（IPMN）到 PDAC 的癌变。在 KRAS 突变结肠癌中，MEK/ERK 信号传导需要类似的 ARID1A 肿瘤支持作用。本研究结果显示，ARID1A突变与较差的OS相关，这支持ARID1A的致癌作用以及PDAC中靶向ARID1A的潜在益处。ARID1A 调节 DNA 损伤检查点，使细胞对 DNA 损伤反应（DDR）靶向药物敏感。ATM-TP53 信号通路在胰腺癌的 DDR 靶向中很重要。有趣的是，在我们的两个队列中，TP53突变均与ATM突变相互排斥。PDAC 中 ARID1A 突变与较差的 OS 相关，以及 TP53 和 ATM 突变相互排斥，本研究的这些发现为PDAC治疗脆弱性提供了信息。

本研究的局限性在于患者群体、肿瘤突变检测方法和基因panel的异质性。本研究仅包括在MD安德森进行组织分子检测的患者；进行其他panel检测的患者不包括在内。这是一项单个三级癌症中心的回顾性研究，存在偏倚。外部验证队列的临床信息有限，无法获得治疗史。肿瘤基因组因素可能不是KRAS突变亚型特异性的主要因素。患者相关的组织和血液样本不可及，无法评估其他可能导致临床结局差异的非基因组因素。

总之，我们使用单中心回顾性研究和外部验证队列报告了PDAC患者KRAS突变亚型特异性临床结局。本研究结果表明，考虑到与KRAS共同发生的突变，KRAS靶向和联合策略可能需要突变亚型特异性方法。在对 803 例 PDAC 患者的分析中，我们发现 KRAS 突变状态和突变亚型与 OS 相关。KRAS 野生型和 KRAS G12R 突变肿瘤患者的生存期长于 KRAS G12D 或 KRAS Q61 突变肿瘤患者，这一观察结果在外部验证队列中得到证实。我们还观察到，KRAS G12D突变在转移性疾病患者中富集，KRAS G12R突变在中高分化肿瘤患者中富集。此外，共突变可能导致KRAS突变亚型特异性临床结局。ARID1A 突变患者 OS 较差，KRAS G12R 的 ARID1A 共突变率较低。不同的KRAS 突变亚型和共突变状态具有不同的临床结局，这提示KRAS 突变对胰腺癌结局的突变亚型和共突变特异性影响，为改善胰腺癌中靶向 KRAS 的方法提供了指导。

参考文献：

Yousef, A., Yousef, M., Chowdhury, S. et al. Impact of KRAS mutations and co-mutations on clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma. npj Precis. Onc. 8, 27 (2024). https://doi.org/10.1038/s41698-024-00505-0