马长生:房颤治疗手段渐趋丰富
2012-02-17 MedSci MedSci原创
目前房颤领域仍有诸多问题值得关注：1）新型抗凝药物的长期疗效、安全性与相关出血处理；2）导管消融的远期疗效及晚期复发对血栓栓塞风险的影响；3）导管消融能否最终改变房颤抗栓治疗策略？4）能否最终成为房颤一线治疗？如何稳步推广？5）左心耳封堵术的安全性、长期疗效、常规临床应用前景。 马长生简介：主任医师，教授，博士生导师，现任北京安贞医院心内科主任。主要从事心血管疾
目前房颤领域仍有诸多问题值得关注：1）新型抗凝药物的长期疗效、安全性与相关出血处理；2）导管消融的远期疗效及晚期复发对血栓栓塞风险的影响；3）导管消融能否最终改变房颤抗栓治疗策略？4）能否最终成为房颤一线治疗？如何稳步推广？5）左心耳封堵术的安全性、长期疗效、常规临床应用前景。
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马长生简介：主任医师，教授，博士生导师，现任北京安贞医院心内科主任。主要从事心血管疾病介入治疗的临床研究和推广普及，为我国该领域的学科带头人之一。为推动我国早期心律失常射频消融的主要专家之一，在国内最早开展经导管射频消融房颤，并带动全国房颤导管消融的发展，使之与国际先进水平保持同步。现兼任中华医学会心血管病分会副主任委员兼秘书长、中国医师协会心内科医师分会副会长兼总干事、中国生物医学工程学会常务理事兼心律分会侯任主任委员、中华医学会心脏起搏与电生理分会常务委员，Europace，JICE等国内外30余种学术期刊的编委等社会任职，发表论文400余。 |
1、危险因素：又添新员
有研究发现，终末期肾脏病患者也是房颤的高危人群。Alonso 等通过对ARIC 研究中纳入的10 328 例患者随访10 年研究发现，以肾小球滤过率下降和尿白蛋白肌酐比升高为表现的肾功能不全与房颤发生密切相关，这提示积极预防和治疗慢性肾脏病可进一步降低房颤发病率[Circulation.2011-06-28;123(25):2946-53]。另外，Kodama 等对14 项有关饮酒与房颤的相关性研究meta 分析发现，酒精摄入量最大的群体发生房颤的概率是摄入量最小的群体的1.5 倍，并且发现随饮酒量的增加房颤发生的风险也显著提升，呈现出明确的量效关系[J Am Coll Cardi, 2011, 57(4):427-36]。
2、新型抗凝药物：值得期待
FDA 已于2010 年批准达比加群用于房颤患者卒中的预防。2011 年《美国房颤管理指南》建议，具有卒中或体循环栓塞危险因素的房颤患者，未植入人工心脏瓣膜或无影响血液动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率<15 ml/min）或严重肝脏疾病，达比加群可以做为华法林的替代治疗用于预防卒中和体循环栓塞（Ⅰ，B）。
2011 年，《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med，2011-08-10] 发表的ROCKET AF 研究共入选14 264 例房颤患者，结果显示，与华法林组相比，利伐沙班组患者的卒中和血栓形成发生率较低；基于倾向性治疗分析，利伐沙班亦不劣于华法林。两组的主要出血并发症发生率相似，利伐沙班组的颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。基于此研究，FDA 于2011 年11 月批准了利伐沙班用于房颤卒中预防。
ARISTOTLE 试验结果显示[N Engl J Med,2011-08-27]，阿哌沙班（5 mg，bid）组和华法林组的主要终点事件年发生率分别为1.27% 和1.60%，年大出血率分别为2.13% 和3.09%，年全因死亡率分别为3.52% 和3.94%。对于不适合服用华法林的房颤患者，AVERROES 试验对比评价了阿哌沙班（5 mg，bid）与小剂量阿司匹林在预防非瓣膜性房颤患者卒中的疗效和安全性。结果显示，阿哌沙班预防卒中和体循环栓塞的疗效优于阿司匹林，且不增加出血风险[N Engl J Med,2011-03-3;364(9):806-17]。
点评：新型抗凝药物具有高特异性、药代动力学可预测、固定剂量每日服药1~2 次、不需监测或调整剂量、起效快、与药物和食物的相互作用少等优势。但是仍存在不少局限性：未建立常规监测方法；未确定治疗范围；缺乏拮抗剂；所致出血的处理策略不明确；长期服药的安全性未知；尚无与新型抗凝药物头对头比较的研究等。
3、抗心律失常药物：喜忧参半
决奈达隆 ATHENA 试验共入选4628 例房颤患者[Europace ,2011-08;13(8):1118-26.]。结果表明，死亡和因心血管事件住院这一主要终点发生率，决奈达隆组低于安慰剂组（31.9% vs.39.4%）。这提示决奈达隆有可能降低心血管死亡、心律失常死亡和因心血管事件住院率。进一步分析发现，决奈达隆将卒中风险从1.8% 降至1.2%。然而，一项决奈达隆应用在卒中高危的永久性房颤患者的随机对照研究（PALLAS 试验）表明[N EnglJ Med,2011-12-15;365(24):2268-76]，决奈达隆增加永久性房颤患者心衰、卒中、心血管原因死亡的发生率，这提示决奈达隆不适于此类患者。该研究在入选3236 例患者后提前终止。
维纳卡兰Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，维纳卡兰转复初发房颤优于安慰剂。另一项随机对照研究比较了新发房颤患者静脉应用维纳卡兰与胺碘酮的有效性和安全性。结果显示，90 min 内维纳卡兰组房颤转复率为51.7%，胺碘酮组为5.2%（P< 0.0001）。该研究提示，维纳卡兰在急性转复新发房颤患者优于胺碘酮。目前欧洲已批准静脉应用维纳卡兰转复房颤，口服剂型用于维持窦性心律正处于研究阶段。一项随机安慰剂对照研究还显示，维纳卡兰（500 mg，bid）口服维持房颤复律后窦律有效且安全。无致心律失常作用和良好的安全性是此药物的优势。
4、“严格”与“宽松”心室率控制：殊途同归
RACE Ⅱ试验表明，严格和宽松心室率控制患者的主要终点、症状等无显著差异，宽松控制组至医院就诊次数较少[J Am Coll Cardi,2011-08-23;58(9):942-9]。
根据RACE Ⅱ结果，欧美指南相继调整了心室率控制的目标。对两组的生活质量比较发现，平均随访3 年时，两组SF-36量表评分基本相当，房颤严重程度在基线和随访结束时也类似，MFI-20 量表积分在两组间基线和随访结束时也无显著差别。基线时的症状、较小年龄以及相对不严重的基础疾病（而不是分配的治疗方案和心率）与生活质量恶化相关。另一项研究比较了两种心室率控制策略对心脏重构的影响，两组基线和随访结束时超声心动图均未发现心房或心室结构明显改变；仅性别（女性）与心脏重构独立相关。上述两项亚组进一步表明，两种心室率控制策略对患者的生活质量以及心脏重构等方面无明显差异。
5、非药物治疗：地位提升导管消融或可作为一线治疗
目前，导管消融在房颤治疗中的地位不断提高，但目前关于房颤导管消融的研究纳入的几乎都是药物治疗无效的患者。导管消融能否作为阵发性房颤的一线治疗？ 2011 年美国心脏学会（AHA）年会上Nielsen 公布了项比较导管消融和抗心律失常药物作为阵发性房颤一线治疗的随机多中心试验，共入选了294例患者，随访2 年。结果显示，导管消融组房颤（包括有症状的房颤）负荷远远低于药物治疗组，生活质量亦优于药物治疗组。该研究结果支持导管消融作为阵发性房颤的一线治疗手段。
6、二尖瓣峡部消融尚存挑战
二尖瓣峡部依赖的大折返是房颤导管消融术中及术后发生心动过速的主要机制之一，但由于二尖瓣峡部解剖复杂，消融实现峡部双向传导阻滞较为困难。研究表明，放电时局部血流带走热量可导致双向阻滞难以实现。Wong 等发现，消融二尖瓣峡部时，用球囊暂时阻断冠状静脉血流缩短放电时间，减少冠状静脉内消融，可提高峡部阻滞率；二尖瓣峡部局部冠状动脉血流（LCA）是峡部实现双向传导的另一障碍。Kurotobi 等通过冠状动脉造影发现，无LCA 者峡部阻滞率明显高于有LCA 分布者（92% vs. 42%）；既往研究发现，60% 以上的患者需要在冠状静脉窦（CS）内消融才能实现峡部双向传导阻滞，然而由于冠状动脉回旋支与冠状静脉邻近，CS 内消融存在损伤邻近回旋支的风险。Wong 等通过消融二尖瓣峡部及冠状窦内前后冠脉造影发现，15例（28%）消融后出现不同程度的回旋支狭窄，其中5 例狭窄较为严重（50%~84%），冠脉内注射消融硝酸甘油可以缓解。研究提示，CS 内消融、回旋支与CS邻近、回旋支远端细小等都是回旋支亚临床“损伤”的危险因素。
二尖瓣峡部心外膜传导难以阻断可能是实现其双向阻滞的另外一个原因。2011 年AHA 年会上，Biase 等报道了持续性房颤患者（192 例）常规行左心耳电隔离时发现左心耳电隔离瞬间约1/4 患者的冠状窦也同时被电隔离，表明两者之间存在心外膜传导。理论上打断该部位心外膜传导才能实现二尖瓣峡部消融径线的双向阻滞。目前二尖瓣峡部消融依然是房颤（尤其是持续性房颤）导管消融的主要挑战。
7、左心耳封堵术是预防房颤栓塞的重要补充
PROTECT-AF 研究表明[Circulation.2011-02;123(4):417-24.]，左心耳封堵预防房颤卒中不劣于华法林，但由于存在心包积液等安全性因素，FDA 仅批准其用于临床研究。继该研究之后继续入选的460 例房颤患者的注册研究（CAP）中，由于手术操作和器械相关的术后7 d 内的不良事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%（P=0.007）；严重心包积液发生率由5% 下降至2.2%（P=0.019）；手术操作相关的卒中事件由0.9% 下降至0（P=0.039）。
而对于存在华法林禁忌的患者，2011 年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的ASAP 试验表明，左心耳封堵术后不应用华法林安全可行；对于有应用华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可替代华法林。
目前第四代Watchman 左心耳封堵装置已经问世，其是迄今为止唯一能顺利回收和重新释放的左心耳封堵装置，评价新一代Watchman 封堵器的多中心前瞻性研究——EVOLVE 试验目前正在欧洲进行。
点评：从目前的实践和研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及经验的积累，左心耳封堵术可作为药物预防房颤栓塞事件的重要补充之一，尤其对于服用抗凝药物有禁忌证以及高龄、高出血风险的患者。
8、房间隔穿刺术学习曲线相对较长
研究表明，房间隔穿刺术有其学习曲线，多数并发症发生在初期25~50 次操作。经验较少和偶尔才做1~2 次术者的操作过程中并发症发生率高。一项包括2个中心的随机对照研究表明，在穿间隔培训方面，房间隔穿刺模拟器培训明显优于传统的手把手带教，并缩短学习时间。
点评：目前关于房颤导管消融几乎所有的临床研究均出自经验丰富的术者和技术领先的中心，如何缩短学习曲线，普及导管消融技术有等探索十分必要。受房间隔穿刺培训研究的启示，相信导管消融模拟器的研发和应用将对这一技术的普及起到巨大推动作用。
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