慢性感染的大boss—细菌生物膜
2016-05-09 MedSci MedSci原创
微生物分泌聚合物微环绕着自己，并可粘附在生命体（如心脏、肺组织或皮肤）和非生命体（如医疗设备）表面生长，从而形成生物膜。 生物膜的形成增加了细菌对抗生素的抗性以及帮助细菌逃逸寄主的免疫攻击等,从而引起临床上持续性的慢性感染等各种问题;生物膜结构非常复杂,除了细菌分泌的各种胞外多糖,胞外蛋白质外,最新的研究表明,DNA也是生物膜的一个重要成分。生物膜在为细菌提供保护的同时，也为其提供生
微生物分泌聚合物微环绕着自己，并可粘附在生命体（如心脏、肺组织或皮肤）和非生命体（如医疗设备）表面生长，从而形成生物膜。
生物膜的形成增加了细菌对抗生素的抗性以及帮助细菌逃逸寄主的免疫攻击等,从而引起临床上持续性的慢性感染等各种问题;生物膜结构非常复杂,除了细菌分泌的各种胞外多糖,胞外蛋白质外,最新的研究表明,DNA也是生物膜的一个重要成分。生物膜在为细菌提供保护的同时，也为其提供生存的组织构架，该组织构架有利于细菌的代谢活动以及不同细菌之间的信号传递。
最新发表于《nature communication》杂志上的研究发现在绿脓杆菌菌落生长过程中，死亡的细菌会累积在菌落外侧，形成一层抗药的生物膜。由于绿脓杆菌在体内很容易形成生物膜，因此常规的药物极难治疗，仅美国范围内，每年因感染绿脓杆菌而死亡的人数达到了400人。但如果将绿脓杆菌内部的一个基因敲除之后，细胞的"爆炸"现象即消失不见，同时生物膜的形成也了得到了抑制。因此对生物膜的深入研究有助于开发出抗细菌感染的新型药物，更好地对抗慢性感染。
本文小编就盘点了和细菌生物膜相关的研究进展
今年五月份发表在《nature communication》杂志上的研究结果显示只需6秒钟便能让被称为"超级细菌（superbug）"的绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）从功能完好的细胞变得千疮百孔。当细菌"爆炸"时，其胞内的DNA与蛋白质会形成生物膜的原料以及其它细菌的营养来源。同时，它们会将毒性因子传递给其它细菌，使得剩余的细菌造成更大的威胁。研究由以悉尼理工大学的首席研究员Cynthia Whitchurch为代表的澳大利亚、日本以及瑞士等国的科学家们合作完成。
这项研究同时还发现：如果将绿脓杆菌内部的一个基因敲除之后，细胞的"爆炸"现象即消失不见，同时生物膜的形成也了得到了抑制。这将可能为由于生物膜的存在而难治愈的慢性感染提供新的治疗途径。
目前，研究者们正致力于研究能够通过靶向该基因开发出针对绿脓杆菌的治疗方案。
最近发布于mBio的“多细胞聚合物在生物膜形成中的角色”这一研究表明，应考虑单个细胞形成的生物膜和从细菌团块或斑块中释放的细菌形成的生物膜之间的差异。
研究结果表明，定植表面上的聚集体最终会战胜单个细胞贴附在聚集体周围形成的生物膜，主宰局部生物膜的发展。
该研究第一作者Kasper Kragh博士指出：“抗生素的研发并不是为了对抗生物膜。很多情况下抗生素并不能治愈慢性感染。部分原因可能是因为抗生素的研发很大程度上是为了对抗单个细菌而非生物膜。”
加州圣地亚哥分校的生物学家们最近发现那些看上去十分低端，单一化的细菌事实上十分复杂。它们拥有精密的社交方式以及类似于电信号传导一样的通讯功能，就像人类大脑中的神经元一样，他们称之为"离子通道"，而且细菌之间的交流能够在菌落表面产生一层薄的保护层，这一结构使得喜剧你对抗生素以及其它化学物质十分耐受。同时，研究表明细菌也采用离子通道交流的方式解决代谢压力。该项研究发表于2015年10月的《自然》杂志上。
该文章的首席作者，来自加州圣地亚哥分校分子生物学系的副教授Gürol Süel认为：由代谢压力引起的神经紊乱现象可能源自于古老的细菌，这一假说如果成立将会为我们解决相关疾病提供新的思路。
图1 根据Boles和Horswill、Otto、Resch等的研究所作的示意图以葡萄球菌为例表明生物膜的典型特点。其中蓝框表示生物膜形成的主要步骤，黄框表示细菌所处的化学环境，红框表示细菌的不同表型。浮游细胞通过附属基因调节因子（agr）系统产生致病因子、降低其粘附性、并提高细菌分散度抑制生物膜聚集。EPS：细胞外聚合物。
美国学者Arnold WV等在一份AAOS教程中复习了假体周围感染中的生物膜相关知识。生物膜理论认为，细菌按两种不同的方式存活及生长（图1）。预防感染形成的首要步骤在于防止细菌粘附。从假体的角度来看，研发不会吸引细菌驻留的假体表面结构，以及对假体表面进行抗菌涂层处理等措施可以降低细菌生物膜形成。尽管有研究发现表面共价结合有万古霉素的假体在有效抑制金黄色葡萄球菌生长的同时仍能促进骨愈合，但这样做可能也容易导致细菌对相应抗生素产生耐药性。另一个方法是用能够粘附于假体的生物表面活性剂处理假体表面。
目前在慢性假体周围感染的诊断和治疗中所面临的很多难题都能以生物膜理论得到解释。但是找到一种不仅仅针对某一特定细菌或真菌菌株，而是多种病原菌的治疗方案仍然是一个巨大的挑战。
在各专业领域的通力合作下，哥本哈根大学副教授Thomas Bjarnsholt等丹麦科学家研发了一种新的方法，通过该方法可得到有关免疫系统是如何起作用的精确图片。通过光学显微镜和电子显微镜的合用以及5mm的硅管的使用，科学家建造了一个免疫系统模型，可以使他们清晰地观看隔离状态下免疫系统和细菌是怎样相互斗争的，了解生物膜的形成与慢性感染的关系，还可以一定程度上实现科学家对药物在机体中药效的追踪。
Thomas Bjarnsholt指出尽管对细菌战胜了免疫系统中的白细胞，从引发慢性感染这一说法一直存在疑问，但新的方法让我们清晰地看到了他们之间是怎样斗争的，现在不再是仅仅观看细菌表面了，我们可以观察其每一部分从而直接观察他们之间的相互作用，细菌是如何应对白细胞和抗生素的。这从而使我们了解了慢性感染的基本过程。
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