羟氯喹可以减轻心肌缺血和缺血后再灌注损伤

免疫介导的心肌损伤与包括缺血性心脏病在内的多种心脏病有关。越来越多的临床证据表明，急性心肌梗死、IRI和心肌梗死后左心室重塑均与免疫应答增强有关。当受损心肌细胞释放的损伤相关分子模式 （DAMP） 与模式识别受体 （PRR） 相互作用时，就会激活先天免疫介导的炎症反应。在PRR中，Toll样受体（TLR）尤其被认为是介导急性心肌梗死和心肌IRI炎症反应的关键元素。一旦在缺血再灌注期间释放到血液中，诸如游离DNA（cfDNA）和高迁移率组box-1（HMGB1）等DAMP会激活晚期糖基化终产物（RAGE）-TLR9途径的受体以引发炎症反应。cfDNA还激活浆细胞样树突状细胞（pDC）以释放I型干扰素（IFN-Is），包括干扰素α和β（IFNα和IFNβ）。反过来，IFN-Is介导缺血性再灌注损伤。

HCQ通过抑制pDC中的TLR9和IFN-Is表现出有效的抗炎特性。在缺血发作前施用HCQ时，HCQ还显示出对肾脏，骨骼肌和心肌IRI的保护作用，但HCQ在心肌梗死发作后的作用仍然未知。研究者假设TLR9 – IFN-I途径在急性心肌梗死期间被激活，并介导缺血性心肌损伤和缺血性再灌注损伤。由于HCQ抑制TLR9 – IFN-I途径，进一步假设HCQ的给药将减弱炎症反应和相关的缺血后再灌注损伤。如果在缺血发作前给药，应另外减轻心肌梗死引起的缺血性损伤。

方法：野生型（WT）C57BL / 6和同源TLR9小鼠的左冠状动脉闭塞40分钟，有或没有60分钟的再灌注（40'/0'或40'/60'）。给予ODN-2088或HCQ（TLR9抑制剂）或ODN-1826（TLR9激动剂）以确定对梗死大小（IS）的影响。40'/0'后，从收获的心脏收集心脏灌注液（CP），并在缺血20分钟后给予完整的WT小鼠或分离的脾细胞。在血浆和脾细胞培养上清液中测量I型干扰素（IFNα和IFNβ）水平，并在CP中测量与损伤相关的分子模式HMGB1和游离DNA（cfDNA）的水平。

结果：在40'/60'之后，用HCQ或ODN-2088处理的WT小鼠IS显著降低。TLR9小鼠和HCQ处理的WT小鼠经历40'/0'和40'/60'类似的减毒IS，40'/0'后CP中的IFN-Is和40'/60'后的血浆中的IFN-Is显著降低。在40'/0'CP处理和ODN-1826处理的20'/60' WT小鼠中，IS显著增加。CP处理的WT脾细胞在培养上清液中产生显著较高的IFN-I，HCQ显著降低IFN-I。

结论：TLR9-IFN-I 介导的炎症反应对缺血性和缺血后心肌缺血再灌注损伤均有显著贡献。从缺血性心肌释放的HMGB1和cfDNA在缺血期间激活心肌内TLR9 - IFN-I炎症途径，在再灌注期间激活心肌外TLR9 - IFN-I炎症途径。羟氯喹可减少 IFN-I 的产生并减弱心肌 IRI，可能通过抑制 TLR9-IFN-I 途径。

参考文献：

Marsh KM, Rastogi R, Zhang A, Wu D, Kron IL, Yang Z. Hydroxychloroquine Attenuates Myocardial Ischemic and Post-Ischemic Reperfusion Injury by Inhibiting the Toll-Like Receptor 9 - Type I Interferon Pathway. Cardiol Cardiovasc Med. 2022;6(4):416-423. doi: 10.26502/fccm.92920278. Epub 2022 Aug 25. PMID: 36081846; PMCID: PMC9450995.