鼻咽癌原发灶临床靶区勾画进展

2000年初，美国加州大学旧金山分校首先发表了自1995年起用IMRT治疗鼻咽癌患者的经验。其中，CTV 定义为大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）加上潜在肿瘤微观浸润的边缘，包含了整个鼻咽、咽后淋巴结区、斜坡、颅底、翼腭窝、咽旁间隙、蝶窦底壁、后1/3的鼻腔上颌窦和高危淋巴引流区。患者的4年肿瘤局部无进展生存率达到了97%。在此基础上，美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）进行了0225号Ⅱ期多中心临床试验，进一步探索IMRT在各分期鼻咽癌中的疗效。其中，原发灶CTV分为CTV70Gy和CTV59.4Gy两级，CTV70Gy为GTV外扩5mm边界，而CTV59.4Gy为CTV70Gy外扩5mm边界和存在微观浸润风险的区域（表1）。作为首次正式发表的鼻咽癌IMRT靶区勾画方案，RTOG 0225方案成为当时许多放疗医师靶区勾画的参考标准。但其参照的是常规二维放疗的范围，照射范围广，包含了大部分鼻咽周围双侧的解剖结构，且没有对不同分期的肿瘤进行区分，患者普遍出现较重的放疗急性和晚期不良反应。2009年，RTOG进行了0615号多中心临床试验，其中CTV勾画标准与RTOG 0225 相比范围整体有所缩小，且针对不同的分期做了一些细分（表1）。

在国内，一些率先开展IMRT治疗鼻咽癌的肿瘤中心参考常规放疗经验和前人研究结果发表了自己的临床靶区勾画方案。福建医科大学附属肿瘤临床医学院（福建省肿瘤医院）较早提出了"小靶区CTV"勾画方案。他们根据常规放疗经验发现鼻咽癌常在放疗野内复发，而在照射野边缘的孤立复发罕见，出于保护正常组织、减少急性和晚期不良反应的考虑，缩小了CTV2的范围。他们将RTOG 0615中CTV2包含的"鼻腔/上颌窦的后1/4~1/3"改为"自后鼻孔/上颌窦黏膜向前5mm"；将"斜坡的前1/2~2/3"改为"前1/3"等。5年随访的肿瘤局部控制率达95%，表明该CTV勾画方案的可行性。

随着IMRT应用的迅速普及，中国作为鼻咽癌的高发区域亟需针对中国患者的IMRT鼻咽癌治疗指南来统一治疗方案和靶区勾画细节，尽可能减少差异，提高国内的整体放疗水平。在福建医科大学团队勾画经验的基础上，《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》（简称《共识》）发布（表1）。该指南描述了CTV的大致勾画方向，没有完全限定勾画范围，而是强调了依据肿瘤的侵犯部位与范围进行个体化勾画。但这仍很大程度上依赖于放疗医师的临床经验，难以实现各中心的“标准化”治疗。在此《共识》的基础上，各放疗中心仍然在继续探索理想的“个体化”和“标准化”的鼻咽癌临床靶区勾画方案。

表1 鼻咽癌原发灶临床靶区勾画方案对比

国内外的实践经验已表明，应用IMRT治疗鼻咽癌能使肿瘤局部控制率和患者总体生存率大幅提高，但更长的生存期也意味着患者治疗后的生存质量更应受重视。鼻咽癌放疗后常见的急性和晚期不良反应，如黏膜炎、咽炎、口干、中耳炎、听力减退、放射性颞叶损伤和继发肿瘤等是影响患者治疗后生存质量的重要原因。多项研究发现照射野内复发是鼻咽癌复发的主要模式.缩小临床靶区并不一定会导致放疗疗效变差，但能有效减轻放疗的不良反应。因此，如何进一步缩小CTV靶区的勾画范围，减少对危及器官、功能器官的照射逐渐成为研究热点。

2009年，中山大学肿瘤防治中心发表了MRI监测鼻咽癌局部进展模式的研究结果（图1），提出了“高危区”“中危区"和"低危区"的概念，并据此提出了改善临床靶区勾画的建议：CTV需包含高危区双侧的解剖结构、受累部位相邻的同侧中低危区和颅底神经孔洞。此后，他们将研究样本进一步扩大，重新定义了鼻咽癌“高危区”“中危区”和“低危区"的解剖结构、并制定了新的个体化CTV勾画方案：CTV1为GTV外放5~10mm，包含整个鼻咽黏膜和咽底筋膜内的结构：CTV2包含了所有的双侧高危区（咽旁间隙、鼻腔后部、翼突、椎前肌、斜坡、岩尖、破裂孔、蝶骨基底部）（图2）和受累部位沿肿瘤侵犯途径的邻近下游解剖部位；在脑干、脊髓、颞叶部位将CTV1与CTV2的边缘均缩小至2~3mm，若遇到空腔和骨等无肿瘤浸润风险的区域，则沿其边缘勾画。2020年，他们发表了早期鼻咽癌调强放疗10年的前瞻性研究结果，其中进一步细化T1、T2分期的CTV勾画方案，缩小CTV的范围，减少照射剂量并采取加速大分割的放疗方案（GTVp：68Gy分30次）。该方案不仅实现了较高的局部控制率与总生存率，且放疗的晚期不良反应明显改善。中山大学团队将不同T分期、不同原发肿瘤部位的患者细分，依据下游结构受侵与否进行个体化勾画。尽管该勾画方案过程较为复杂，但在一定程度上同时实现了CTV的"个体化"与"标准化"，尽可能地减少正常组织受照量。

图1 鼻咽癌的局部侵犯途径及相关组织受侵概率（对943例患者的MRI分析结果）

图2  包含所有双侧高危区的临床靶区（CTV2）与肿瘤侵犯风险的关系（红色：高危受侵风险：黄色：中危受侵风险；蓝色：低危受侵风险；绿色为最小的原发灶CTV2范围）

2014年，福建医科大学团队分析了414例用"小靶区CTV"勾画方案治疗鼻咽癌病例所勾画的GTV至CTV2边界在前、后、侧、上、下方的距离，发现局部晚期（T3、T4期）患者的GTV-CTV2边界距离与所有患者的平均水平相比较小，但肿瘤的局部控制率并不会因此显著降低。由此，他们提出了一种新的CTV靶区勾画思路：CTV=GTV+一定的外放边缘+全鼻咽黏膜，如T4期患者的CTV=GTV＋外放边缘（前7.0mm，后3.3mm，外侧7.5mm，上9.7mm，下14.3mm）+全鼻咽黏膜。2021年，他们发表了自2014年起在鼻咽癌中应用改进减量IMRT的研究结果，在靶区勾画中舍弃了CTV1，并将CTV2从GTV外放的10mm边缘缩小至8mm。由于GTV（70Gy）与CTV2（54~56Gy）之间因剂量梯度自然产生的60Gy等剂量线足够包含CTV1的范围，舍弃CTV1可以实现勾画流程的精简。此外，由于缩小了外放边缘，该方案对于局部晚期鼻咽癌患者而言比别的方案在临床实践中更有优势。研究结果表明该CTV勾画方案的4年局部控制率达96.6%，放疗的不良反应则需进一步随访与研究。

2018年，鼻咽癌临床靶区勾画国际指南发布，以鼻咽癌是按照由近及远逐步侵犯的模式和存在颅底神经孔洞的侵犯"特许途径"这两条特性为基本的勾画原则，就鼻咽癌CTV 的具体勾画方案给出详细的推荐。其中原发灶临床靶区定义为用完整治疗剂量照射的高危原发肿瘤临床靶区（CTVp1）和用稍低的预防剂量照射的中危原发肿瘤临床靶区（CTVp2）（表1）。国际指南对大部分在CTV勾画中存有争议的结构依次进行梳理，客观详细地描述原因与证据，对临床实践有非常大的参考价值。

在国际指南的基础上，为进一步了解不同肿瘤中心的鼻咽癌CTV勾画的差异，有研究邀请来自5个国内肿瘤中心的14位放疗医师分别对同一例T3N2M0的鼻咽癌患者进行CTV 的勾画。其中，中山大学肿瘤防治中心、福建省肿瘤医院采用CTV1（60 Gy）和CTV2（54Gy）两级的原发灶临床靶区勾画方式：而复旦大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院和中国医科院肿瘤医院则采用仅一级CTV（60Gy）的勾画方式。大部分医师勾画的 CTV范围相似，但在一些细节上仍存在较大的意见分歧。此外，中国医师勾画的CTV范围相比国际指南的推荐也有一定差异（图3）。具体哪种勾画方案能更好地改善鼻咽癌患者的预后与生存质量需进一步的临床试验与随访。由于鼻咽癌高风险地区与低风险地区流行的组织病理分型不尽相同，不同鼻咽癌亚型是否适用统一的勾画方案也需要更深入的研究。

图3 中国5个肿瘤中心放疗医师与国际指南对同一例T3N2M0患者的CTV勾画方案对比【3A：肿瘤对侧上颌窦区域、大部分医师勾画的范围较指南小；从左至右依次为增强MRI T1图像、一级CTV勾画方案的CTV60Gy（蓝线）及两级CTV勾画方案的CTV54Gy（绿线）原始勾画图像、勾画情况的热力图，国际指南推荐的CTV勾画方案.下同;

3B：上颌窦中平面可见勾画咽旁间隙和翼突外侧板的差异：大部分医师在肿瘤对侧勾画的范围比指南小；3C：在硬腭水平对咽旁间隙和翼突外侧板的勾画差异：大部分医师以翼突外侧板的内侧缘作为左界，留出对侧外侧的翼突；3D：咽旁间隙与茎突后间隙的勾画差异：大部分医师留出了双侧的咽旁间隙前部】

在科学技术高速发展的今日，人工智能开始渗透至放射肿瘤学在内的各领域。人工智能已实现鼻咽癌的GTV轮廓的勾画，虽然目前还无法取代放疗医生，但可帮助他们更快更准确地勾画靶区。也有研究实现了用人工智能对鼻咽癌的CT影像进行CTVp1的勾画。不难想象，未来放疗医师的大量靶区设计工作都可由人工智能完成。但对于鼻咽癌的临床靶区而言，确定标准化的个体化勾画方案仍然是首先需要解决的问题。今后的临床研究应进一步比较随访不同分期各CTV勾画方案的预后，确定理想的既能控制肿瘤复发又能最大限度减少放疗不良反应的靶区范围和照射剂量，改善鼻咽癌患者的治疗结局与生存质量。