J Hepatol：南京医科大学王学浩团队发现肝细胞癌肿瘤血管生成和免疫逃逸的新机制

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见和最致命的癌症之一。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是导致HCC患者对当前治疗反应较差的原因之一，而肿瘤血管内皮细胞(tumor vascular endothelial cells, ECs)是促进肿瘤进展的基本TME成分。然而，肿瘤血管内皮细胞在HCC中的具体功能和机制尚不清楚。

2023年10月13日，南京医科大学王学浩、李清、夏永祥及戴新征共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Endothelial DGKG promotes tumor angiogenesis and immune evasion in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究通过泛肿瘤空间分辨单细胞分析揭示了癌症相关成纤维细胞与肿瘤微环境之间的串扰。在功能上，内皮DGKG促进肝癌中肿瘤血管生成和免疫抑制调节性T (Treg)细胞分化。具有重要意义的是，作者发现缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)在缺氧条件下通过直接结合DGKG的启动子区激活DGKG的转录。

DGKG的上调通过募集泛素特异性肽酶16 (USP16)促进锌指锌指E-Box结合同源盒2 (ZEB2)去泛素化和细胞因子转化生长因子-β1 (TGF-β1)正反馈环的激活，促进HCC进展，从而诱导肿瘤血管生成和Treg分化。重要的是，靶向内皮DGKG增强了PD-1和VEGFR-2双重阻断的效率。总之，缺氧诱导的EC特异性DGKG高表达通过ZEB2/TGF-β1轴促进肿瘤血管生成和免疫逃避，提示EC特异性DGKG是HCC的潜在治疗靶点。

另外，2023年4月17日，南京医科大学王学浩、浦立勇、钱晓峰、王科及武汉大学张鹏共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Thymidine kinase 1 drives hepatocellular carcinoma in enzyme-dependent and -independent manners”的研究论文，该研究表明胸苷激酶1以酶依赖性和非依赖性方式驱动肝细胞癌。该研究利用大规模转录组数据库和生存相关性筛选，作者确定胸苷激酶1 (TK1)是一个关键的驱动因素。TK1的下调可显著缓解HCC的进展，而TK1的过表达可显著加重HCC的进展。TK1不仅通过其酶活性和单磷酸脱氧胸苷(dTMP)的产生促进肝癌的致癌表型，而且通过与蛋白精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)结合促进糖酵解。在机制上，TK1直接结合PRMT1，并通过中断其与TRIM48的相互作用来稳定PRMT1，从而抑制其泛素化介导的降解。随后，作者在化学诱导的HCC小鼠模型中验证了肝脏TK1下调的治疗能力。因此，同时靶向TK1的酶依赖性和非依赖性活性对HCC的治疗可能是有希望的（点击阅读）。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的肝脏恶性肿瘤，其发病率和死亡率高，5年总生存率(OS)低。尽管在手术切除、消融和免疫治疗方面取得了长足的进展，目前的治疗策略对HCC患者的疗效仍然有限，主要是因为肿瘤微环境(TME)的异质性和免疫抑制性。在HCC的肿瘤进展过程中，TME发生动态变化以支持肿瘤生长，最终导致肿瘤恶性。因此，深入了解串声机制对于探索有希望的HCC治疗策略至关重要。

肿瘤血管内皮细胞是构成TME必不可少的基质细胞。血管异常可损害肿瘤氧合，为肿瘤细胞提供转移通道，抑制抗癌药物的传递和疗效。先前的报道表明，肿瘤血管内皮细胞中SHP2缺失或S1PR1信号增强可促进血管正常化，是抗血管生成的有希望的靶点。越来越多的证据表明，肿瘤血管内皮细胞也是免疫反应的关键调节因子，培养免疫敌对微环境，抑制T细胞的浸润和激活然而，CD4+ T淋巴细胞的相互消耗或失活会降低血管正常化，这表明存在一个相互调节的循环。此外，3期临床研究表明，联合抗血管生成治疗和免疫治疗可显著改善不可切除HCC患者的OS和无进展生存期(PFS)。因此，更好地了解肿瘤血管内皮细胞与免疫微环境之间的串扰可能会导致更有效的临床治疗策略。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

该研究发现二酰基甘油激酶γ (DGKG)在HCC肿瘤血管内皮细胞中的表达增强，并与HCC患者的生存率呈负相关。内皮DGKG在促进肿瘤血管生成和免疫逃避中起重要作用。还发现HIF-1α对DGKG具有EC特异性的转录调控作用，而DGKG的上调可以募集泛素特异性肽酶16 (USP16)进行k48相关的去泛素化和ZEB2的稳定，从而导致细胞因子转化生长因子-β1 (TGF-β1)的分泌增加，从而促进HCC恶性肿瘤的发生。重要的是，该研究提供了一种结合内皮DGKG抑制、免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的治疗策略，可能获得更好的抗肿瘤效果。总之，该研究确定了DGKG在调节肿瘤血管和免疫反应中的关键作用，支持靶向内皮DGKG作为HCC精确治疗的潜在策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.10.006