J Transl Med：升高的CHCHD4编排线粒体氧化磷酸化以干扰缺氧性肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种高发的心肺疾病，其特征是肺动脉血管重塑和阻力增加。线粒体螺旋卷-结构域（CHCHD）蛋白在病理生理学中扮演着各种重要的角色。然而，CHCHD蛋白在缺氧性肺动脉高压中的功能作用尚不明确。在这里，我们旨在研究CHCHD4在缺氧性肺动脉高压中的作用，并为了解肺动脉高压发展的机制提供新的见解。

研究方法：

使用携带Chchd4的血清型1腺相关病毒载体（AAV）经气管内注射，使Sprague Dawley（SD）大鼠过表达CHCHD4。正常氧组动物置于21％O2的环境中。缺氧组动物置于10％O2的环境中，每天连续8小时，持续4周。研究了肺动脉高压中的血液动力学和组织学特征。使用大鼠原代肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）评估CHCHD4对增殖和迁移的影响。

研究结果：

我们发现，在缺氧的PASMCs和缺氧性肺动脉高压大鼠的肺组织中，CHCHD4在CHCHD蛋白中明显下调。AAV1诱导的CHCHD4升高显著减轻了血管重塑和肺动脉阻力，并在PASMCs中编排了线粒体氧化磷酸化。此外，我们发现CHCHD4的过表达阻碍了PASMCs的增殖和迁移。从机制上讲，通过肺组织的全转录组测序（RNA-seq），我们进一步确定CHCHD4通过与线粒体外膜表面的桶蛋白SAM50直接相互作用来调节线粒体动力学。此外，SAM50的沉默逆转了分离的PASMCs中CHCHD4过表达的生物效应。

研究结论：

我们发现，在缺氧期间，CHCHD4在大鼠PASMCs和缺氧诱导的肺动脉高压大鼠的肺组织中明显下调，而其他CHCHD蛋白没有这种变化。有趣的是，AAV血清型1诱导的CHCHD4升高显著减轻了肺动脉阻力和血管重塑，并在PASMCs中编排了线粒体氧化磷酸化。

我们还发现，CHCHD4的过表达阻碍了PASMCs的增殖和迁移。在机制上，通过肺组织的全转录组测序（RNA-seq），我们进一步确定CHCHD4通过与线粒体外膜表面的桶蛋白SAM50直接相互作用来调节线粒体动力学。此外，SAM50的沉默逆转了分离的PASMCs中CHCHD4过表达的生物效应。我们证明，升高的CHCHD4编排线粒体氧化磷酸化，并拮抗PASMCs的异常增殖和迁移，从而干扰缺氧性肺动脉高压。

参考文献：

Wang Y, Zeng Z, Zeng Z, Chu G, Shan X. Elevated CHCHD4 orchestrates mitochondrial oxidative phosphorylation to disturb hypoxic pulmonary hypertension. J Transl Med. 2023 Jul 12;21(1):464. doi: 10.1186/s12967-023-04268-3. PMID: 37438854.